187381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinil-alkanoil-csoporttal helyettesített prolin-származékok előállítására
1 187 381 2 4L példa (cisz)-4-Ciklohexil-l-{[ (4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter-lítiumsó 1,21 g (cisz,)-4-ciklohexil-l-{[(4-fenil-butil)hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észtert oldunk acetonban. Az oldathoz keverés közben 0,082 g lítium-karbonátot és vizet adunk. Az aceton nagy részét 3 óra keverés után eldesztilláljuk (a szappanszerű oldat miatt több aceton nem távolítható el). A visszamaradó oldatot liofilizáljuk. A liofilizátumot utána újra oldjuk vízzel, finompórusú szűrőn szűrjük, és újból liofilizáljuk. így 1,1 g vattaszerű szilárd anyagot kapunk. Az analízis eredménye a C29H43N07PLi x 0,5 HzO összegképletre: számított: C% 61,58; H% 2,47; N% 7,84; P% 5,5; mért: C% 61,43; H% 2,42; N% 7,75; P% 5,3. 42. példa (c\sz)-4-FeniLl-{[ ( 4-fenil~butil)-hidroxi-foszfinil']-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter A) (dsz,M-(Benziloxi-karbonil)-4-fenil-L-prolin. 3,0 g (cisz) -4-fenil-L-prolin-hidroklorid 10 ml vízzel készített szuszpenzióját jeges fürdőben lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 1,01 g nátriumhidroxid 10 ml vízzel készült oldatát. A kapott szuszpenzióhoz egyidejűleg hozzácsepegtetünk 2,28 g (klór-hangyasav)-benzil-észtert és 0,5 g nátrium-hidroxidot 5 ml vízben oldva. További vizet adunk hozzá, amíg az össztérfogat körülbelül 100 ml lesz. (Az alapos keveréshez a lombik élénk rázása szükséges.) A szilárd anyagot 2 óra múlva kiszűrjük, vízzel, háromszor dietil-éter: aceton (1:1) eleggyel, majd dietil-éterrel mossuk, és utána körülbelül 16 órát levegőn szárítjuk. így 4.2 g anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyület nátriumsója. A szűrletet egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és dietil-éterrel mossuk. A vizes rétegeket tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A szerves rétegeket telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az előbbi 4,2 g nátriumsót diklór-metánnal és 25 ml 1 n sósavoldattal összerázzuk. A sósavas fázist mégegyszer extraháljuk diklór-metánnal. A szerves rétegeket telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 3,17 g cím szerinti vegyületet kapunk. B) ('c/sz)-l-(Benziloxi-karbonil)-4-fenil-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter. 3,52 g (c«z)-l-(benziloxi-karbonil)-4-fenil-L- prolint oldunk 25 ml vízmentes dimetil-formamidban, majd argóngáz alatt szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,61 g vízmentes kálium-fluoridot és 2,0 g (klór-metil)-pivalátot, és körülbelül 16 órát keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, mossuk háromszor vízzel, egyszer telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és egyszer telített nátrium-klorid oldattal. A vizes rétegeket friss etilacetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 4,86 g olajat kapunk. C) (c/5z)-4-Fenil-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter-(p-toluol-szulfonsavas)só. 4.86 g (mz)-l-(benziloxi-karbonil)-4-fenil-L- prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter és 2,31 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 75 ml etil-acetáttal készült oldatához 0,5 g palládiumosszén katalizátort adunk, és Parr hidrogénezőben 245 kPa (35 psi) kezdeti nyomáson 45 percig rázatjuk (végső nyomás 182 kPa = 26 psi). A kivált szilárd anyagot diklór-metánnal oldjuk, és a katalizátort Celit-en át kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a szilárd maradékot 100 ml etil-acetáttal eldörzsöljük, szűrjük, és dietil-éterrel mossuk. így 4,14 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 167-170 °C. D) (cisz) -4-Fenil-1 -{[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter. 1,85 g [(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-ecetsav 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 0-5 °C-on argongáz alatt 1,17 g N,N'-karbonildiimidazollal elegyítjük. Az elegyet 0-5 °C-on 1 órát keverjük, utána hozzáadunk 2,02 ml trietilamint, majd 20 perc alatt apránként 4,14 g (cisz)-4- fenil-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észter-(p-toluolszulfonsavas)-sót. További 50 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten körülbelül 16 órát keverjük. Utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etilacetátban oldjuk, 10%-os kálium-hidrogén-foszfát oldattal, 5%-os nátrium-dihidrogén-foszfát oldattal (háromszor) és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárolva 5 g nyersterméket kapunk. A nyerstermékből 2,9 g-ot 70 g szilikagélen kromatografálunk: (a) 3,5-5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva 1,5 g keveréket és (b) 7,5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva 0,52 g homogén terméket kapunk. A keveréket újra kromatografálva további 0,51 g homogén terméket kapunk. Az analízis eredménye a C29H38NP07 x 1,5 H20 összegképletre: számított: C% 61,04; H% 7,24; N% 2,45; mért: C% 60,75; H% 6,54; N% 2,53. 43. példa (cisz)-4-Fenil-l-{[ ( 4-fenil-butil) -hidroxi-foszfinil] - -acetil}-L-prolin 0,300 g (rázj-4-fenil-l-{[(4-fenil-butil)-hidroxifoszfinil]-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észtert oldunk 10 ml 50%-os vizes etanolban, és 1,5 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten körülbelül 16 órát keverjük. A reakcióelegyet 15 ml vízzel hígítjuk, és dietil-éter/ hexán (4:1) eleggyel mossuk. A szerves fázist mossuk 2 x 10 ml vízzel. Az egyesített vizes fázisokat 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és 2 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szul5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
