187378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,5-bisz(1,4-benzodioxin-2-il)-3-aza-pentán-1,5-diol-származékok előállítására
1 187 378 2 Az utóbb említett vegyületet feloldjuk 60 ml metilén-kloridban és keverés közben hozzáadunk 4 g trímetil-oxónium-fluoroborátot. A keverést valamennyi só feloldódásáig folytatjuk (három óra). Ekkor az elegyhez keverés közben 47 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, három óra után elválasztjuk a szerves réteget, ezt megszárítjuk és bepároljuk. így képződik a kívánt 2R-(lS-oxiranil)-l,4-benzodioxán, amely a további reakcióhoz elég tiszta. Tisztított mintát állíthatunk a fenti anyag gömblombikban való desztillálásával, 130°on, 0,1 Hgmm nyomásnál. A keletkezett epoxid op.: 65°; [a^5 = 48,6° (kloroformban 2%). A fent leírt diasztereomer karbamát kromatografálás útján elkülönített második frakciójának termékét analóg módon kezelve megkapjuk a 2S-(1R- oxiranil)-1,4-benzodioxánt, amely a fent leírt tisztítás után 65'-on olvad; [a|j5= +48,8°. 10g 2R-(lS-oxiranil)-l,4-benzodioxán, 3 g nátrium-azid és 50 ml dimetil-formamid elegyét 90°-on 8 óra hosszat keverjük. Ezután a dimetil-formamid legnagyobb részét ledesztilláljuk. A maradékot vízzel felhígítjuk és ciklohexánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd megszárítjuk, bepároljuk és az így kapott nyers azidot feloldjuk 50 ml tetrahidrofuránban. Ezt az oldatot cseppenként, keverés közben hozzáadjuk 3 g lítium-alumíniumhidridnek 100 ml tetrahidrofuránnal készült, lehűtött oldatához. Az adagolás befejezése után az elegyet két órán át főzzük visszafolyató hűtő alkalmazásával, jég között lehűtjük, majd 3 ml víz, 3 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldat és 9 ml víz egymást követő hozzáadásával elbontjuk. A szervetlen sókat leszűrjük, dietil-éterrel mossuk; a szüredéket megszárítjuk és bepároljuk. így, elég tiszta olaj formájában, 2R-(lS-hidroxi-2-amino-etil)-l,4- benzodioxánt kapunk. 5. példa 6 6 g l,3-bisz-acetil-l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2R-il)-3- aza-pentán-lR,5S-diol 100 ml izopropanollal készült oldatához 15 ml tömény sósavat adunk, és az elegyet 48 órán át főzzük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután bepároljuk, a maradékot izopropanollal trituráljuk, szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2R-il)-3-aza-pentán-lR,5S-diol-hidroklorid-hemihidrátot kapunk, amely 150-152°-on bomlással olvad. A termék azonos a 2. és 3. példa végtermékével. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3 g 2R-(lS-hidroxi-2-amino-etil)-l,4-benzodioxán és 10 ml piridin elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben 3 ml ecetsavanhidridet adunk. 6 óra múlva bepároljuk a reakcióelegyet, a maradékot felvesszük metilén-kloriddal. Az oldatot 5%-os sósavval és nátrium-hidrogén-karbonát 5%-os oldatával mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott bisz-acetil-származékot feloldjuk 15 ml dimetil-formamidban és az oldathoz keverés közben, szobahőfokon 0,74 g ásványolajban oldott, 50%-os nátrium-hidridet adunk. 2 óra múlva hozzáadunk 2,7 g 2S-(lR-oxiranil)-1,4-benzodíoxánt és az egészet 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot petrotéterrel trituráljuk, vízben feloldjuk, híg sósavval semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Ekkor az l,3-bisz-acetil-l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxirt-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2R-il)-3- aza-pentán-1 R,5S-diol keletkezik. 6. példa 0,5 g d,l-eritro-2-oxiranil-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin 50 ml etanollal és 2,0 ml tömény ammonium-hidroxiddal készült oldatát forrasztócsőben 3 napon át hevítjük 100°-on. A sötét folyadékot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot,50 ml etil-acetátban oldjuk és 30 ml n hidrogén-kloriddal összerázzuk. A képződött szilárd anyagot leszűrjük és levegőn szárítjuk. Ilyen módon 1 -(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-5-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-3-aza-pentán-1,5-diol-hidrokloridot kapunk, amely a mező- és a d,l-izomer nyers keveréke. \ terméket (a 2. példa szerint 3n vizes nátriumhidroxid-oldattal) szabad bázissá alakítjuk.és fordított fázisú (reversed phase) nagynyomású, szilikagélen végzett folyadék-kromatografálás segítségével, rögzített ciánpropil-fázis mellett szétválasztjuk. Eluálószerként 80% metanolból és 20% 0,05% ■ os vizes ammónium-karbonát-oldatból álló elegyet használunk. A leggyorsabban vándorló komponens a mezo-izomer, nevezetesen az l-(2,3-dihidrol,4-benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2R-il)-3-aza-pentán-lR,5S-diol, op.: 139-141°. A vegyület azonos az 1. példa termékével. 7. példa 0,45 g nyers mező- és d,l-eritro-3-benzoil-l-(2,3- dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-5-(2,3-dihidro-1,4- benzodioxin-2-il)-3-aza-pentán-l,5-diolnak 1 g kálium-hidroxidból, 5 ml metanolból és 0,5 ml vízből álló oldattal készült oldatát egy éjszakán át főzzük visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és az olajos keveréket többször extraháljuk hidrogén-kloriddal. A savanyú, vizes réteget híg, vizes nátrium-hidroxíd-oldattal meglúgositjuk, éterrel extraháljuk és bepároljuk. Nyers olajat kapunk, amelyet 2 ml izopropanolban oldunk, majd etanolos 4n hidrogén-kloridot adunk hozzá. A szilárd csapadékot leszűrjük. így 1 -(2,3- dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-5-(2,3-dihidro-1,4- benzodioxin-2-il)-3-aza-pentán-1,5-diol-hidrokloridot kapunk, amely a mező- és a d,l-izomer nyers keveréke. Ezt a 2. példa szerint átalakitjuk szabad bázissá, majd a 6. példa szerint tisztítjuk fordított fázisú (reversed phase), nagynyomású folyadékkromatografálás segítségével. Ekkor megkapjuk a mezo-izomert, nevezetesen az l-(2,3-dihidro-l,4- benzo<dioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin- 2R-il)-3-aza-pentán-lR,5S-diolt. A vegyület azonos az 1. példa végtermékével. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
