187378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,5-bisz(1,4-benzodioxin-2-il)-3-aza-pentán-1,5-diol-származékok előállítására

1 2 187 378 elő: 12,0 g benzil-amin 20 ml izopropanollal készült oldatát visszafogásig melegítjük, majd cseppen­­ként 10,0 g 40 ml izopropanolban oldott, d,l-eritro-2-oxiranil-2,3-dihidro-l,4-benzodioxint adunk c hozzá. Az oldatot éjszakán át visszafolyató hűtő v' alkalmazásával főzzük, majd csökkentett nyomá­son szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk és az olajos keveréket éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 3n hidrogén-kloriddal kirázzuk, miközben csapadék válik ki. A csapadékot leszűrjük és izo­­propanolból átkristályosítjuk. így megkapjuk a d,l­­eritro-2-(2-benzilamíno-l-hidroxi-etil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-hidrokloridot, op.: 167-169°. 5,0 g d,l-eritro-2-(2-benzilamino-l-hidroxi-etil)-2.3- díhidro-l,4-benzodioxin-hidrokloridból, 190 ml 1 etanolból, 10 ml vízből és 0,5 g 10%-os palládium/ szén-katalizátorból álló keveréket 3,4 atmoszféra nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szüredéket csökkentett nyomáson szárazra pá- 2Q roljuk. Ekkor d,l-eritro-2-(2-amino-l-hidroxi-etil)-2.3- dihidro-1,4-benzodioxin-hidrokloridot ka­punk, op.: 227-229°. Ezt a 2. példa szerint alakítjuk át szabad bázissá. 2.5 g d,l-eritro-2-(2-amino-l-hidroxi-etil)-2,3-di­­hidro-l,4-benzodioxint (szabad bázis) 25 ml piri- 5 dinben oldunk, és a jeges fürdőben hűtött oldathoz cseppenként 1,8 ml benzoil-kloridot adunk. Az ol­datot 3 napig keverjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ekkor 95-115°-on olvadó nyers termék képződik. Két eta- 30 nőiből végzett átkristályosítás után kapjuk meg a d,l-eritro-2-(2-benzoilamino-lhidroxi-etil)-2,3-di­­hidro-l,4-benzodíoxint, amely 145-148°-on olvad. 2.5 g d,l-erítro-2-(2-benzoilamino-l-hidroxi­­etil)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin és 9,2 ml tionil- 35 klorid keverékét szobahőmérsékleten 3 percig ke­verjük, majd vízfürdőn 2 percig melegítjük. A reak­­cióelegyet szárazra pároljuk, híg nátrium-hidroxi­­dot adunk hozzá pH = 11-ig, éterrel extraháljuk és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket etanolból 40 átkristályosítjuk. A képződő vegyület a d,l-eritro-2-(2-fenil-4,5-dihidro-oxazol-5-il)-2,3-dihidro-l,4- benzodioxin, amely 114-115°-on olvad. 0,3 g d,l-eritro-2-(2-fenil-4,5-dihidro-oxazol-5- il)-2,3-dihidro-benzodioxin és 0,19 g d,l-eritro-2- 45 oxiranil-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin keverékét egy éjszakán át 100°-on tartjuk. Lehűlés után a megma­radt kiindulási anyagot éter hozzáadásával kicsap­juk. A szüredéket, amely az eritro-3-benzoil-1-2,3- dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-5-(2,3-dihidro-l,4- 50 benzodioxin-2-il)-3-aza-pentán-l,5-diolt, mint a mező- és a d,l-izomer keverékét tartalmazza, szá­razra pároljuk. A kapott nyers terméket a fenti hidrolízisben közvetlenül használjuk a kívánt ve­gyület előállításához. 55 A példákban a kitermelés az elméleti hozam 30-95%-a. 8. példa 60 10 000 tabletta készítése egyenként 5 mg ható­anyagtartalommal: összetevők: 1 -(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2S­­-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodíoxin- 65-2R-il)-3-aza-pentán-l R,5S-diol­-monomezilát 50 g Tejcukor 1157 g Kukoricakeményítő 75 g PoIi(etilén-gükol) 6000 75 g Talkum 75 g Magnézium-sztearát 18 g Ionmentesített víz q. s. Eljárás: Minden poralakú alkotórészt megszitálunk 0,6 mm lyukméretű szitán. Ezután a hatóanyagot a tejcu­korral, a talkummal, a magnézium-sztearáttal és a _ keményítő felével megfelelő keverőben összekever­jük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szusz­­pendáljuk, és a szuszpenziót hozzáadjuk a polieti­­íénglikol 150 ml vízzel készült, forrásban levő olda­tához. Az így kapott pépet a porokhoz keverjük és esetleg további vízmennyiség hozzáadásával granu­láljuk. A granulátumot éjszakán át 35°-on szárít­juk, áthajtjuk 1,2 mm lyukméretű szitán és 6,4 mm átmérőjű, osztórovátkával ellátott tablettákká pré­seljük. 9. példa 1000 kapszula elkészítése 20 mg hatóanyag­tartalommal: összetevők: 1 -(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin­­-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzo­­-dioxin-2R-il)-3-aza-pentán-1 R,5S-diol -hidroklorid-hemihidrát Tejcukor Talkum Eljárás: Valamennyi poralakú összetevőt áthajtjuk 0,6 mm lyukméretű szitán. Ezután a hatóanyagot először a talkummal, majd a tejcukorral megfelelő keverő­ben homogenizáljuk. A keverék 200 mg-os mennyi­ségeit töltőgép segítségével 3 sz. kapszulákba tölt­jük. A találmány tárgyát képező eljárással előállított, [II) általános képletű, például hidroklorid formájá­ban alkalmazott vegyület jó vérnyomáscsökkentő hatását patkányokon a következőképpen mutattuk ki: Három spontán hypertensiv patkánynak két na­pon át adtuk be orálisan a fenti vegyület 10 mg/ testsúly kg-os adagját. A kísérleti állatok szisztolés vérnyomását sphygmomanometria segítségével mértük a patkányok farkán, az adagolás előtt és a két adag beadása után, meghatározott időközön­ként. A nemnarkotizált állatokat plexiüveg ládák­ban, 32° hőmérsékletű térben tartottuk.' Az említett vegyület 10 mg/testsúly kg-os adagjainak két egymásutáni napon történt orális beadása után a következő eredményeket (átlagérté­keket) kaptuk: Szisztolés vémyomáscsökkenés Hgmm-ben, az első adag után: 24h után= - 51,0; 25h után= - 72,0; 26h után=* - 55,0; 27h után= - 55,7; 48h után = - 56,0 A fenti eredmények alapján a (II) képletű vegyü­­lex állandó vémyomáscsökkenést okoz. 200 g 1800 g 100 g 8

Next

/
Thumbnails
Contents