187370. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxi-benzil)-pirimidin előállítására
1 187 370 2 A találmány tárgya javított eljárás 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxi-benzil)-pirimidin előállítására valamely (II) általános képletű vegyület, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és guanidin reagáltatása útján. Az (I) képletű 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibenzil)-pirimidin trimetoprim néven ismert, kemoterápiás hatású gyógyszer. Az (I) képletű vegyület előállítására számos eljárást írtak le, ezek egy része alfa-(3,4,5-trimetoxibenzil)-béta-(helyettesített)-akrilnitrilen keresztül megy végbe. így a 149 799 lsz. magyar szabadalmi leírás szerint 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet béta-alkoxipropionitrillel kondenzálnak. A 80% feletti termeléssel képződő kondenzációs termék mintegy 80% alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzál)-béta-alkoxi-propionitrilből és 20% alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-bétaalkoxi-akrilnitrilből áll. A kondenzációs terméket ezután guanidinnel reagáltatják. A guanidines reakcióban azonban csak a benzil-vegyület vesz részt, s a benzál-vegyület eközben gyakorlatilag alig izomerizálódik át benzil-vegyületté. Ilyen módon legfeljebb 28%-os termelés érhető el trimetoprimból, azaz a 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidre számított össztermelés legfeljebb 20-24%. A 162 316 lsz. magyar szabadalmi leírás szerint úgy próbálták megjavítani a fenti ismert eljárás gazdaságosságát, hogy a 3,4,5-trimetoxi-benzaldehid és a béta-alkoxi-propionitril kondenzációs termékét valamely aminnal, például morfolinnal alfa(3,4,5-trimetoxi-benzál)-béta-morfolino-propionitrillé alakítják, amely 40-50%-os termeléssel átizomerizálható a megfelelő benzil-izomerré. Ez utóbbi 80%-os termeléssel reagáltatható guanidinnel trimetoprimmé. A 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidre számított össztermelés azonban még ebben az esetben is 40% alatt van. A 174 318 lsz. magyar szabadalmi leírás szerint 3,4,5-trimetoxi-benzaldehid és béta-(2-alkoxietoxi)-propionitril reakciójával egy (Ha) általános képletű alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzál)-béta-(2-álkoxi-etoxi)-propionftrilt, ahol R jelentése a fenti, állítanak elő 80% feletti termeléssel, ezt elkülönítés és alapos tisztítás után, bázis jelenlétében 90-95 °C-on a megfelelő (II) általános képletű benzilizomerré izomerizálják, majd ez utóbbit guanidinnel trimetoprimmá alakítják, 80% körüli termeléssel. így 64-72% közötti termeléssel kapják, laboratóriumi léptékben, a trimetoprimot. Jóllehet az utóbbi ismert eljárás lényegesen gazdaságosabb a korábbiaknál, ipari méretű alkalmazása problematikus. A 3,4,5-trimetoxi-benzaldehid és a béta-(2-alkoxi-etoxi)-propionitril kondenzációja során víz képződik, amelyet magas hőmérsékleten, 120 °C körül ledesztillálnak. Ezen a hőmérsékleten a jelen levő víz hidrolizálja az alfa-(3,4,5- trimetoxi-benzál)-béta-(2-alkoxi-etoxi)-propionitrilt. Vizsgálataink szerint a nitrilcsoport hidrolizál, és néhány százalék mennyiségben a megfelelő karbonsav képződik. Ez a melíékreakció kátrányos melléktermékeket eredményez, s különösen a sarzsméret növelésekor kerül előtérbe. Ennek következtében a laboratóriumi léptékben 64-72%-os össztermelés 10 mól körüli sarzsméret esetén már 50-55%-ra csökken, ezért az eljárás ipari méretben nem kielégítő gazdaságosságú. Az utóbbi ismert eljárásnál az is problémát jelent, különösen nagyobb sarzsméreteknél, hogy a (II) általános képletű benzil-izomer és a guanidin reakcióját metilglikolban végzik, amely a képződő trimetoprimot jól oldja, ezért az a reakcióelegy hűtésével nem kristályosítható. Az ismert eljárásnál ennélfogva bepárolják a trimetoprim metilglikolos oldatát, s a maradékot vízben felveszik. Nagy sarzsméret esetén a jelentős mennyiségű metilglikol elpárologtatása nagy energiafelhasználást igényel, s a készülékben szilárd tömbként visszamaradó végtermék nehezen kezelhető. A találmány célja ipari méretben is gazdaságosan kivitelezhető eljárás biztosítása 2,4-diamino-5- (3',4',5'-trimetoxi-benzil)-pirimidin előállítására. Azt találtuk, hogy ha a (III) képletű alfa-(3,4,5- trimetoxi-benzál)-béta-metoxi-propionitrilt, valamely (IV) általános képletű etilénglikol-monoalkiléterrel reagáltatjuk, ahol R jelentése a fenti, az átétereződéssel gyakorlatilag kvantitatíve képződik a (Ila) általános képletű benzál-izomer, amely könnyen .és megközelítőleg elméleti termeléssel átalakul a megfelelő (II) általános képletű benzilizomerré. Az így kapott (II) általános képletű benzil-izomer olyan tisztaságú, hogy elkülönítés és tisztítás nélkül reagáltatható guanidinnel trimetoprimmé. A találmány szerint úgy járunk el az (I) képletű 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxi-benzil)-pirimidin előállítására valamely (II) általános képletű vegyület és guanidin reagáltatása útján, hogy a (II) általános képletű vegyületet a (III) képletű alfa-(3,4,5- trimetoxi-benzál)-béta-metoxi-propionitril és egy (IV) általános képletű etilénglikol-monoalkiléter 60-90 °C-on alkálifémalkoholát jelenlétében végzett reagál tatásával állítjuk elő, és elkülönítés nélkül reagáltatjuk guanidinnel valamely 4-8 szénatomos alkanol jelenlétében. (IV) általános képletű vegyületként előnyösen etilénglikol-monometilétert alkalmazunk. A (IV) általános képletű reagenst általában feleslegben vesszük, hogy az oldószer szerepét is betöltse. Alkálifémalkoholátként előnyösen nátriummetilátot alkalmazunk. A (III) képletű alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzál)béta-metoxi-propionitril és a (IV) általános képletű etilénglikol-monoalkiléter reakciója során képződő (Ila) általános képletű benzál-izomer elkülönítésére nincs szükség. Az előállítási reakciókörülmények között 60-90 ’C-on, előnyösen 80-90 °C-on általában néhány óra alatt kvantitatíve átalakul a (II) általános képletű benzil-izomerré, amelyet szintén elkülönítés nélkül reagáltatunk guanidinnel. A (II) általános képletű benzil-izomert valamely 4-8 szénatomos alkanol jelenlétében reagáltatjuk guanidinnel. 4-8 szénatomos alkanolként előnyösen terc-butanolt vagy izobutanolt alkalmazunk. A benzil-izomer és a guanidin reakciójánál természetesen további szerves oldószer is jelen lehet a 4-8 szénatomos alkanol mellett, például valamely további alkanol, így metanol. A gyűrűzárás során a (IV) általános képletű etilénglikol-monometiléter is minden esetben jelen van, ha a benzil-vegyület előállításánál feleslegben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
