187370. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxi-benzil)-pirimidin előállítására
1 187 370 2 használtuk. Ez azonban nem jelent nehézséget a végtermék elkülönítésénél, mivel a jelen levő 4-8 szénatomos alkaholban a trimetoprim gyakorlatilag oldhatatlan, s szobahőmérsékleten lényegében teljesen kiválik a reakcióelegyből, ezért ez utóbbi 5 bepárlására - az ismert eljárással ellentétben - nincs szükség. A guanidint célszerűen savaddíciós sója, például hidrokloridja alakjában adjuk hozzá a benzilvegyülethez, s ekkor magában a reakcióelegyben 10 szabadítjuk fel a sójából, valamely bázissal, előnyösen alkálifémalkoholáttal. A benzil-izomer és a guanidin reakcióját előnyösen 70-100 *C-on, többnyire a reakcióelegy forráspontján végezzük. 15 A kiindulási vegyületként alkalmazott (III) képletű alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzál)-béta-metoxipropionitrilt ismert módon állítjuk elő 3,4,5-trimetoxi-bénzaldehid és béta-metoxi-propionitril reakciójával. A béta-metoxi-propionitrilt akrilnitril és 20 metanol lúgos közegben végzett reagáltatásával kapjuk. A találmány szerinti eljárással gazdaságosan állítható elő ipari méretben trimetoprim. A 174 318 lsz. magyar szabadalmi leírás szerinti eljárással 25 kapcsolatos hátrányok nem jelentkeznek. A 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidre számított össztermelés 80% körül van. A találmány szerinti eljárásnál a trimetoprimot egy lépésben állítjuk elő a (III) képletű vegyületből. A képződő termék gyógyásza- 30 ti célokra megfelelő tisztaságú. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. metiléter és 5 g nátriummetilát elegyét 3 órán át keverjük 82-84 'C-on. Ezután 30 'C-ra hűtjük, hozzáadunk 160 ml izobutanolt, 40 ml metanolt, 85 g guanidin-hidrokloridot és 50 g nátriummetilát port. A reakcióelegyet 1 órán át 35-40 °C-on, majd 7 órán át 90-92 'C-on keverjük, a kristályszuszpenziót 20 'C-ra hűtjük, szűrjük, a szűrőn 3 x 20 ml metanollal mossuk. A kapott nedves anyagot 500 ml 30-35 'C-os vízzel mossuk, szárítjuk. 102,5 g (93,6%) 2,4-diamino-5-(3\4',5'-trimetoxi-benzil)-pirimidint kapunk, op. 198-201 °C. 2. példa 270 kg alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzál)-béta-metoxi-propionitril, 270 liter etilénglikol-monometiléter és 18 kg porított nátriummetilát elegyét 80t84 °C-on 4 órán át keverjük, majd 30 ’C-ra hűtjük. Hozzáadunk 500 liter izobutanolt, 110 liter metanolt, 247,5 kg guanidin-hidrokloridot és 144 kg porított nátriummetilátot, és a reakcióelegyet 1 órán át 35-40 °C-on, majd 7 órán át 90-92 'C-on keverjük. A képződő kristályszuszpenziót 20 'C-ra hűtjük, centrifugáljuk, 200 liter metanollal mossuk. A nedves terméket 1300 liter 30-35 'C-os,vízben szuszpendáljuk, centrifugáljuk, 400 liter vízzel mossuk, szárítjuk. 270 kg (91%) 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibenzil)-pirimidint kapunk, op. 198-201 °C. Szabadalmi igénypontok A kiindulási vegyidet előállítása 115 ml metanolban 1,75 g káliumhidroxidot oldunk. Az oldathoz 20 perc alatt 55 g akrilnitrílt adunk 40 'C alatti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük 40 'C-on, majd hozzáadunk 100 g 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet 8 órán át 60 'C-on tartjuk, majd 30 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 55 ml metanolt és részletekben 30 g káliumhidroxidot. A szuszpenziót 5 órán át keverjük, 20 'C-ra hűtjük és 15 perc alatt hozzáadunk 500 ml vizet. A terméket 5—10 *C-on kristályosítjuk, szűrjük, 3 x 15 ml metanollal, majd 3 x 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk. 116 g (86%) alfa-(3,4,5- trimetoxi-benzál)-béta-metoxi-propionitrilt kapunk, op. 81-83 'C. 1. példa 100 g alfa-(3,4,5-trimetoxi-benzál)-béta-metoxipropionitril, 100 ml vízmentes etilénglikol-mono-35 1. Javított eljárás az (I) képletű 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxi-benzil)-pirimidin előállítására valamely (II) általános képletű vegyület, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és guanidin reagáltatása útján, azzal jellemezve, hogy a (II) 40 általános képletű vegyületet a (III) képletű alfa(3,4,5-trimetoxi-benzál)-béta-metoxi-propionitril és egy (IV) általános képletű etilénglikol-monoalkiléter, ahol R jelentése a tárgyi körben megadott, 60-90 ’C-on alkálifémalkoholát jelenlétében vég- 45 zett reagáltatásával állítjuk elő, és elkülönítés nélkül reagáltatjuk guanidinnel valamely 4-8 szénatomos alkanol jelenlétében. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzaljellemezve, hogy a (III) képletű vegyü-50 let és a (IV) általános képletű etilénglikol-monoalkiléter reagál tatását 80-90 ’C-on végezzük. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkálifémalkoholátként nátriummetilátot alkalmazunk. 55 1 db ábra Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (877698/09) 87-2221 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató
