187362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-aril-ciklohexil)-piperidin-származékok előállítására
1 187 362 2 283,5 rész 8-(4-metoxifenil)-l,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-8-karbonitril, 168 rész kálium-hidroxid és 1100 rész. 1,2-etándiol elegyét annak forráspontján 24 óráig keverjük, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A reakcióelegyet lehűtjük, vízre öntjük és leszűrjük. A szürletet tömény sósavoldattal mcgsavanyíljuk és a terméket triklór-metánnal extruháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, A maradékot 2-propanolbtm s/uszpendaljuk, A terméket leszűrjük és megszárítjuk. 245 rész (83,8%) 8-(4-metoxifenil)-l,4- dioxa-spiro[4,5]dekán-8-karbonsavat kapunk. Hasonló módon előállítható a 8-(4-fluorfenil)-1,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-8-karbonsav is. 9. példa 10. példa 160 rész metanolban feloldunk 1,3 rész nátriumot és az így készitett nátrium-metoxid oldathoz keverés közben 13 rész l-(4-fluorfenil)-4-oxo-ciklohexán-karbonsavat adunk, és az elegyet a forráspont hőmérsékletén 1 óráig keverjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Miután az elegy szobahőmérsékletre lehűlt, 22,8 rész metiljodidot adunk hozzá cseppenkénl. A reakció teljessé tétele érdekében az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, másnapig keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és a maradékot triklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist először vízzel, majd 5%-os nálrium-hidroxid oldattal és ismét vízzel mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, szilikagélen és eluálószerként triklór-metánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert elpárologtatjuk. 5 rész (36%) l-(4-fluorfenil)-4- oxo-ciklohexán-karbonsavas metilésztert kapunk, olajos maradék formájában. Az előzőkben leírt eljárás szerint az ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokat használva előállíthatjuk a l-(4-fluorfenil)-4-oxo-ciklohexán-karbonsavas butilésztert, továbbá a l-(4-fluorfenil)-4-oxo-ciklohexán-karbonsavas propilésztert is. II. példa 245 rész 8-(4-metoxifenil)-l,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-8-karbonsav, 150 rész tionil-klorid és 1350 rész benzol elegyét először szobahőmérsékleten 30 percig. majd tovább a forráspont hőmérsékletén 4 óráig keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és így 275 rész 8-(4-metoxifenil)-l,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-8-karbonil-kloridot kapunk. Hasonló módon előállitható a 8-(4-fluorfenil)-1,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-8-karbonil-klorid is. 12. példa 49,5 rész 40%-os N-metil-metánamin, 93 rész nátrium-karbonát és 1000 rész víz elegyét 0 °C alá hütjük és keverés közben cseppenként 675 rész metil-benzolban oldott 124 rész 8-(4-metoxi-fenil)-l,4- dioxa-spiro-[4,5]dekán-8-karbonil-kloridot adunk hozzá. A reakció teljessé tétele érdekében a keverést szobahőmérsékleten másnapig folytatjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 128 rész (100%) 8-(4-metoxi-fenil)-N,N-dimetil-1,4-dioxaspiro-[4,5]dekán-8-karboxamidot kapunk. 13. példa 120 rés2 vízmentes etanolhoz cseppenként 102 rész 8-(4-fluorfenil)-l ,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-8- karbonil-kloridot adunk, amelyet 270 rész metilbenzolban oldottunk, hozzáadás közben az elegyet hűtjük. A reakció teljessé tétele érdekében az elegy keverését annak forráspontján 24 óráig folytatjuk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, 95 rész (90,6%-os) 8-(4-fluorfenil)-l,4- dioxa-spiro-[4,5]dekán-8-karbonsavas etilésztert kapunk. 14. példa 7,3 rész magnézium és 350 rész 1, l'-hidroxi-biszetán elegyéhez keverés közben cseppenként 43 rész metiljodidot adunk nitrogén atmoszféra alatt. A reakciót vízfürdőn, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett végezzük. 30 perces ily módon történő forralás után 270 rész benzolt adunk hozzá. Ezután az l,l'-hidroxi-bisz-etánt 74 °C hőmérséklet eléréséig desztilláljuk, majd 26 rész 8-(4-fluorfenil)-l,4- dioxa-spiro-[4,5]dekán-8-karbonitrilt adunk hozzá 45 rész benzolban oldva. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítve másnapig keverjük. Szobahőmérsékletre ‘ történő lehűtés után cseppenként 39 rész 100 rész vízben oldott sósavat adunk hozzá (erősen exotherm reakció). A reakció teljessé tétele érdekében a keverést másnapig folytatjuk, miközben az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes fázist metil-benzollal. extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vizzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklórmetánt használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot 150 rész 6 N sósavoidattal és 150 rész ecetsavval együtt keveijük. Az elegy keverését 24 óráig folytatjuk, melegítés közben. Lehűtés után a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográíiásan tisztítjuk, szilikagélen, eluálószerként triklór-metánt használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert elpárologtatjuk. 3,5 rész (15%) 4-acetil-4-(fluorfenil)-cikIohexanont kapunk, olajos maradék formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1.0
