187362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-aril-ciklohexil)-piperidin-származékok előállítására
t 187 362 2 27 rész (A)-l-(4-fluorfenil)-3-(hidroximetil)-6- metil-4-oxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-karbonsavas-metilészter, 43 rész kálium-hidroxid és 276 rész 2-propanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítve 5,5 óráig keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk. A maradékot 250 rész vízben feloldjuk. A 2-propanol maradékát elpárologtatjuk. A vizes oldatot 80 °C-on 30 percig keverjük légköri nyomáson. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot először vízzel, majd hígított sósavoldattal mossuk és a kicsapódott kátránytól dekantálással elkülönítjük. A vizes-savas fásist elválasztjuk, hígított nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 12 rész acetonitrilből történő átkristályosítással tisztítjuk. 7,8 rész A-l-(4-fluorfenil)-6- metil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-4-ont kapunk. Olvadáspontja 156 °C. Hasonló módon előállítható a B-l-(4-fluorfenil)-6-metil-l,3,8-triazaspiro-[4,5]-dekán-4-on is, melynek olvadáspontja 172,6 °C. 4. példa 5. példa 16 rész l-(4-fluorfenil)-4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-karbonsavas etilészter 200 rész dimetil-szulfoxid és 200 rész benzol elegyéhez 5 °C alatti hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 3,5 rész 50%-os nátrium-hidrid diszperziót. Az elegyet 5 °C alatti hőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd cseppenként 10 rész metiljodidot adunk hozzá ezen a hőmérsékleten. A reakció teljessé tétele érdekében a keverést másnapig folytatjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük, majd a rétegeket szétválasztjuk. A vizes fázist metilbenzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 14,7 rész (88%) l-(4-fluorfenil)-3-metil-4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-karbonsavas etilésztert kapunk. Hasonló módon előállítható az l-(4-fluor-fenil)-4-oxo-3-(fenilmetil)-l,3,8-triaz'aspiro-[4,5]dekán-8- karbonsavas etilészter is. 6. példa 14,7 rész l-(4-fluorfenil)-3-metil-4-oxo-1,3,8- triazaspiro-[4,5]dekán-8-karbonsav,as etilészter, 16 rész nátrium-hidroxid és 160 rész 1-butanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítve 4 óráig keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és a maradékot vízzel felvesszük. A terméket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 2,2'-hidroxi-bisz-propán és metanol Hegyéből átkristályosítjuk. 2,7 rész (23%) l-(4-fluorfenil)-3-metil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-4-ont kapunk. Hasonló módon előállítható az l-(4-fluorfenil)-3-(fenilmetil)-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-4-on és az l-(4-fluorfenil)-3-(fenilmetil)-l,3,8-triazaspiro-[4,5]dekán-4-on monohidroklorid is. Olvadáspontja 185 °C. 7. példa 221 rész 4-fluorbenzol-acetonitril, 700 rész 30%os nátrium-metoxid oldat és 900 rész dimetilbenzol elegyét 5 percig keverjük. Ezután cseppenként 309 rész metiI-2-propanoátot adunk hozzá (exotherm reakció: a hőmérséklet 65 °C fölé emelkedik). A reakció teljessé tétele érdekében a keverést másnapig folytatjuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítve az elegyet. A metanolt addig desztilláljuk, míg az elegy hőmérséklete 110 °C-t eléri. Ezután lehűtjük, 1000 rész 6N sósav oldatot adunk hozzá cseppenként és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítve 5 percig keverjük. Lehűlés után a rétegeket szétválasztjuk. A szerves fázist megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot az elegy forrásának hőmérsékletén visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 óráig keverjük 500 rész ecetsavval, 500 rész vízzel és 500 rész sósavoldattal együtt. Lehűlés után a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot először vízzel, majd hígított nátrium-hidroxid oldattal, majd ismét vizzel mossuk, míg semleges nem lesz Ezután megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítva 134,5 rész l-(4-fluorfenil)-4-oxociklohexán-karbonitrilt kapunk. Olvadáspont 91,8 °C. Az előző eljárás szerint ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokat használva előállítható a 4-oxo-l-[4-(fenilmetoxi)-feniI]-l-ciklohexánkarbonitril, valamint a 4-benzoil-4-(4-fluorfenil)ciklohexanon, továbbá l-(2-naftil)-4-oxo-ciklohexán karbonitril, továbbá 4-oxo-l-(2-tienil)-ciklohexán-karbonitril és 4-oxo-1 -(2-piridinil)-1 -ciklohexán-karbonitril is, melynek olvadáspontja 90,1 °C. 8. példa 65 rész 4-oxo-1 -[4-(fenilmetoxi)-fenil]- 1-ciklohexán-karbonitril, 15,7 rész 1,2-etándiol, valamint 0,2 rész 4-metilbenzol-szulfonsav és 360 rész metilbenzol elegyét annak forráspontján visszafolyató hűtő alkalmazása mellett és vízelválasztó alkalmazása mellett másnapig keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, először vízzel, majd nátrium-hidroxid oldattal (5%-os) és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítva 33,5 rész (47%) 8-[4-(fenilmetoxi)-feniI)-l,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-8-karbonitrilt kapunk. Hasonló módon előállítható a 8-(l,3-benzodioxol-5-il)-l,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-8-karbonitril, továbbá a 8-(4-fluorfenil)-l,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-8-karbonitril, melynek olvadáspontja 96,6 °C. 5 1Q 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
