187362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-aril-ciklohexil)-piperidin-származékok előállítására
1 187 362 2 alkalmazhatók. A könnyű alkalmazhatósága miatt a tabletták és kapszulák készítése a legelőnyösebb orális egységdózis formájában, amely esetben nyilvánvalóan szilárd halmazállapotú gyógyászati hordozókat használunk. Parenterális kompozíciók elkészítéséhez hordozóként főleg steril vizet használunk, melyhez esetleg más anyagot, például oldódást elősegítő anyagot is használhatunk. Injektálható oldatok elkészíthetők például olyan formában, hogy hordozóként sóoldatot, glükózoldatot vagy só- és glükózoldat elegyét használjuk. Injektálható szuszpenziókat is készíthetünk, amely esetben alkalmas hordozók mellett szuszpendálószereket és hasonlókat használhatunk. Az (1) általános kcpletű vegyület savaddíciós sói a nagyobb oldékonyságuk miatt előnyösebben használhatók vízoldható készítmények előállítására. Egyszerű adagolás, egyenletes dózis érdekében különösen célszerű a fenti készítményeket egységdózis formájában elkészíteni. A leírásban használt egységdóz.is kifejezés azt jelenti, hogy minden egység annyi előre meghatározott hatóanyagot tartalmaz, amely a kívánt gyógyászati hatást létrehozza a szükséges gyógyászati hordozókkal elkeverve. Az egységdózisokra példaként megemlítjük a tablettákat (beleértve a bevont vagy rovátkolt tablettákat), továbbá kapszulákat, pirulákat, porokat, injektálható készítményeket, oldatokat vagy szuszpenziókal, kávéskanálnyi vagy leveseskanálnyi adagokat stb. Az alábbi receptek a jellegzetes émelygésgátló és pszichotrop gyógyászati készítmények egységdózisainak elkészítését példázzák, melyek állati és emberi használatra egyaránt alkalmasak. Orálisan adagolható cseppek: a következő recept 10 liter olyan oldat elkészítésére vonatkozik, amely cseppek formájában adagolható és 5 mg (B)-l-(4- fluorfenil)-4-[l-(4-fluorfenil)-4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-iIJ-ciklohexán-karbonitrilt tartalmaz hatóanyagként milliliterenként. Hatóanyag .................................... 50 gramm 2-hidroxipropán-sav ...................... 2,5 milliliter 4-hidroxibenzoésavas metilészter...................................... 18 gramm 4-hidroxibenzoésavas propilészter.................................... 2 gramm Pirogén-mentes víz 10 literre felhígitva A metil- és propil-4-hidroxibenzoátot feloldjuk kb. 5 liter forrásban levő pirogén-mentes vízben. Lehűtés után kb. 50 °C-on keverés közben hozzáadjuk a 2-hidroxipropán-savat, majd ezután a hatóanyagot. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és pirogén-mentes vízzel a kívánt térfogatra kiegészítjük. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk (U. S. P. XVII p. 811), és steril edényekbe töltjük. Injektálható oldat: a fent leírt orális cseppek formájában adagolható oldat injekcióban is használható. Kapszulák: az alábbi recept 10 000 zselatin kapszula készítésére vonatkozik. Hatóanyagként 20 milligramm (B)-l-(4-fluorfenil)-4-[l-(4-fluorfenil)-4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-il]-ciklohexánkarbonitrilt tartalmaznak. Hatóanyag ............................... 200 gramm Laktóz...................................... 1000 gramm Keményítő ............................... 300 gramm Talkum .................................... 300 gramm Kálcium-sztearát ...................... 10 gramm A hatóanyagot és hordozókat alaposan összekeverve kemény zselatin kapszulákba töltjük. Tabletták: az alábbi recept 5000 sajtolt tabletta készítésére vonatkozik, amely hatóanyagként 25 mg (B)-1 -(4-fluorfenü)-4-j l -(4-fluorfenil)-4-oxo* l,3,8-triazaspiroÍ4,5]dekán-8-il]-ciklohéxánkarbonitrilt tartalmaznak. A tablettát az alábbi anyagok felhasználásával készítjük el: Hatóanyag .............................. 125 gramm Keményítő ............................... 150 gramm Kálcium-dihidrogén-foszfát-hidrát 650 gramm Kálcium-sztearát ...................... 35 gramm A finoman elporított alkatrészeket jól összekeverjü.k és 10% keményítő pasztával granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk és tablettákká sajtoljuk. Orális szuszpenzió: az alábbi recept 5 liter orális szuszpenzió készítésére alkalmas, amely hatóanyagként 15 milligramm (B)-l-(4-fluorfenil)-4-[l(4-fluorfenil)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8- il]-ciklohexánkarbonitrilt tartalmaz, kávéskanalanként (5 ml-enként). Hatóanyag .............................. 15,0 gramm Szacharóz ................................ 300,0 gramm Dioktil-nátrium-szulfoszukcinát 0,5 gramm Bentonit.................................... 22,5 gramm Metil-paraben........................... 7,5 gramm Propil-paraben ......................... 0,15 gramm Propilén-glikol ......................... 52,0 gramm FD&C sárga#........................... 0,1 gramm Nátrium cikiamát .................... 50,0 gramm Nátrium szacharin.................... 5,0 gramm Narancs illatanyag .................. 7,5 gramm Szűrt, tisztított víz.................... 5 literre A parabéneket feloldjuk propilén-glikolban és az oldathoz fele mennyiségű vízben oldott nátriumciklamátot, nátrium-szacharint és szacharózt adunk hozzá. A bentonitot forró (kb. 85 "C-os) vízben szuszpendátjufc és 60 percig keverjük. A bentonit oldatot azután az előző oldathoz hozzáadjuk. A szulfoszukcinátot feloldjuk kevés vízben és a hatóanyagot a kapott oldatban szuszpendáljuk. Ezután hozzáadjuk a habzásgátló emulziót, melyet előzőleg minimális mennyiségű vízzel felhígítottunk és jól összerázzuk. Hatóanyagot tartalmazó szuszpenziót ezután hozzáadjuk az előzőhöz és alaposan összekeverjük. Ezután hozzáadjuk a FD&C sárgát, melyet kevés vízben feloldottunk, majd a narancs illatanyagot és végül vízzel feltöltjük a végső térfogatra és homogén eleggyé összekeverjük. Az elegyet kolloid malomban keverjük és alkalmas edényekbe töltjük. r Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek előállítását mutatják bé anélkül, hogy annak oltalmi körét korlátoznák. Hacsak másként nem jelezzük, a továbbiakban a rész mindig súlyrészt jelent. 5 10 15 20 25 30 35 40 > 45 50 55 60 6
