187362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-aril-ciklohexil)-piperidin-származékok előállítására
1 18Í362 2 benzol és hasonlók; valamely alkalmas erős bázis, például nátrium-hidroxid, nátrium-metoxid és hasonlók jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót célszerűen a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett végezzük. A hidrolízist általában úgy végezzük, hogy a Michael-féle addíciós reakció termékeit, valamely sav vizes oldatában, például vizes sósavoldatban, vagy hasonlóban keverés közben melegítjük. Az (V) általános képletü intermediereket előállíthatjuk, ha valamely (XIV) általános képletü szubsztituált ciklohexanol hidroxil csoportját valamely alkalmas reaktív csoporttá alakítjuk át. Ez utóbbit W-vel jelöljük (13. reakcióvázlat). A hidroxil-csoportnak W-jelű, lehasítható csoporttá történő átalakítását végezhetjük például úgy, hogy a (XIV) általános képletü alkoholt a megfelelő halogénező- vagy szulfonilező szerrel, például tionil-kloriddal, metán-szulfonil-kloriddal, vagy hasonlókkal reagáltatjuk. A reakció során felszabaduló savat alkalmas bázis hozzáadásával semlegesíthetjük, vagy a reakciót valamely alkalikus szerves oldószerben, például piridinben vagy hasonlókban végezzük. A (XIV) általános képletü ciklohexanolt a megfelelő (II) általános képletü ciklohexanonból az ismert redukciós módszerek segítségével állíthatjuk elő. Az R1 csoport természetétől függően a (II) és (V) általános képletü intermediereket átalakíthatjuk más (I), illetve (V) általános képletü intermedierekké a 4. reakcióvázlaton bemutatott funkciós csoport-transzformáció analógiája szerint. Bizonyos esetekben célszerű a kiindulási anyagban jelenlevő egyéb funkciós csoportokat védeni, mielőtt a funkciós csoport-transzformációt végrehajtjuk. Ezután a védő-csoportokat eltávolitjuk. Számos (III) általános képletü vegyület leírását megtalálhatjuk a 3 929 801 valamint a 3 155 670 iajstromszámú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban és a Helv. Chim. Acta 1960 számában az 1298-1313. oldalon és ezeket az ott leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő. Az (I) általános képletü vegyületeknek, valamint azok sav-addíciós sóinak és sztereoizomérjeinek erős pszichotróp és émelygés-gátló hatása van. A pszichotróp és émelygés-gátló hatást a két különböző vizsgálati eljárás közül legalább az egyikkel igazoltuk. A vizsgálati módszerek közül az egyik a patkányokon végzett kombinált apomorfin-, triptainin- és norepinefrin vizsgálat, a másik pedig a kutyákon végzett apomorfin vizsgálat. A vizsgálatokat az alábbiakban leírt eljárás szerint végeztük és az eredményeket az 1., 2. és 3. táblázatban közöljük. /. Kombinált apomorfin (APÓ)-, triptamin (TRY)- és norepinefrin (NOR) vizsgálatok patkányokon. A kísérlethez felnőtt hím Wistar patkányokat használtunk, melyek súlya 240 ± 10 gramm. A kísérleti állatokat egy éjszakán át rögzítettük, majd a vizsgálandó vegyület vizes oldatával kezeltük (I ml/100 gramm) szubkután injekció útján (zéró időpillanat), majd izolált megfigyelő kalitkába helyeztük őket. 30 perccel később 1,25 mg/kg apomorfin-hidrokloridot (APÓ) injektáltunk intravénásán és a patkányokat egy óráig figyeltük, hogy kialakulnak-e az alábbi apomorfin által kiváltott tünetek. Ilyenek az izgatottság és a sztereotip rágás. Az egy órás periódus elteltével (a kísérlet kezdetétől * számított 90 perc múlva) ugyanezeknek az állatoknak intravénásán 40 mg/kg triptamint (TRY) adtunk és a jellegzetes triptamin által kiváltott kétoldali ionizáló tünetek kifejlődését megfigyeltük. Végül az első kezeléstől számított 2 óra múlva ugyanezeknek az állatoknak 1,25 mg/kg intravénás norepinefrin (NOR) injekciót adtunk és 60 perc múlva az esetleges elhalálozást feljegyeztük. Az 1., 2. és 3. táblázaton a vizsgált vegyületek ED50 értékeit feljegyeztük. Az EDj0 érték azt a dózist jelenti, amely az állatok 50%-át megvédi az apomorfin, triptamin és norepinefrin által kiváltott hatások kialakulásától. 2. Apomorfin vizsgálat kutyákon (APO-kutya) Az itt használt módszert P. A. J. Janssen és C. J. E. Niemegeers írta le az Arzneim.-Forsch. (Drug Res), 9, kötetében a 765-767. oldalon (1959). Az 1., 2. és 3. táblázatban feltüntetett vegyületeket szubkután injekciókban adagoltuk vizsláknak, különböző dózisokban, majd az állatoknak egy órával ezután standard 0,31 mg/kg dózisú szubkután apomorfint adagoltunk. Az I., 2. és 3. táblázatokon a vizsgálandó vegyületek ED50 értékeit adjuk meg. Az itteni használat szerint az EjDS0 érték azt a dózist jelenti, amely az állatok 50%-át megvédi az apomorfin által kiváltott hányásos tünetektől. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti vegyületek nem korlátozódnak az 1., 2. és 3. táblázatban felsoroltakra, itt csupán példákat adtunk a pszichotróp és émelygésgátló hatás igazolására, amelyekkel egyébként az összes (I) általános képletü vegyület rendelkezik. Az (I) általános képletü vegyületeket, azok pszihotrop és émelygésgátló hatása miatt különböző gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, adagolás céljaira. A találmány szerinti vegyületekből úgy készítjük el a gyógyászati kompozíciót, hogy a pszihotrop vagy émelygésgátló hatás eléréséhez elegendő mennyiségű találmány szerinti vegyületet, mint hatóanyagot, bázis vagy savaddíciós só formájában alaposan összekeverjük a megfelelő gyógyászati hordozókkal. A hordozók a kívánt adagolás módjától illetőleg az elkészítés módjától függően, igen sokfélék lehetnek. A gyógyászati készítményeket célszerű olyan egységdózis formájában forgalmazni, melyek orális, rektális formában vagy parenterális injekció formájában adagolhatok. A folyékony halmazállapotú orális készítmények esetében, mint például szirupok, szuszpenziók, elikszirek és oldatok, bármely szokásos gyógyászati hordozó alkalmazható, mint például víz, glikolok, olajok, alkoholok és hasonlók. Tabletták, kapszulák és pirulák készítéséhez keményítő, cukor, kaolin, kötőanyagok; szétesést elősegítő szerek, és hasonlók 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
