187362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-aril-ciklohexil)-piperidin-származékok előállítására
187 362 2 28. példa 3,34 rés/ 1,3-dihidro-l-(4-piperidinil)-2 H-benzímidazoI-2-on, 10,6 rész nátrium-karbonát és 120 rész 4-metil-2-pentanon elegyét azeotropos desztillációval szárazra pároljuk. Ezután 6,25 rész 4-(4- metoxi-fenil)-ciklohexano1-metánszulfonátot adunk hozzá és az elegyet visszafolyató hütö alkalmazása mellett melegítve 72 óráig keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízre öntjük és a rétegeket szétválasztjuk. A szerves fázist megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kétszer átkrislályosítjuk. 0,4 rész l,3-dihidro-[l-[4- (4-metoxi-fenil)-ciklohexill-4-piperidinil]-2 H- ben/imidaz.ol-2-on-hemi-2-propanolátot kapunk; olvadáspont 167,6 °C. 29. példa 27,6 rész tömény kénsavhoz részletekben 3 rész (A)-1 -(4-fluorfenil)-4-[ 1 -(4-fluorfenil)-4-oxo-1,3,8- lriaza-spiro-[4,5]dekán-8-il]-ciklohexán-karbonitrilt adunk. (Gyengén exotherm reakció:) Reakció teljessé tétele érdekében a keverést másnapig folytatjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük. A képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és 10%-os nátrium-hidroxid oldatban keverjük. Szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 8. táblázat (ppm) Multiplicitás A protonok száma 8,53 szingulett 1 7,46 multiplett 2 7,15 multiple» 2 7,02 multiplett 2 6,85 multiplett 2 6,80 két szingulett 2 4,50 szingulett 2 2,74 multiplett 2 2,59 multiplett 2 2,56 multiplett 2 2,33 multiplett 1 2,20 dublettek triplettje 2 1,78 multiplett 2 1,67 multiplett 2 1,54 multiplett 2 1,24 multiplett 2 A maradékot metanolból átkristályosítjuk. 2,5 rész (80%) (A)-1 -(4-fluorfenil)-4-[ 1 -(4-fluorfenil)-4-oxol,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-il]-ciklohexán-karboxamid-metanolátot kapunk (1 : 1). A kapott vegyület NMR spektrumának adatai (oldószer: DMSO d6) a 8. táblázatban találhatók. 36 rész 97%-os kénsavoldathoz részletekben 4,5 rész (B)-1 -(4-fluorfenil)-4-[ 1 -(4-fluorfenil)-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-8-il]-ciklohexánkarbonitrilt adunk. (Gyengén exotherm reakció.) A reakció teljessé tétele érdekében a keverést másnapig szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük. A képződött csapadékot 15 leszűrjük, vízzel mossuk és 5%-os nátrium-hidroxid vizes oldatában keverjük. A terméket leszűrjük és 200 rész vízben forraljuk. Ismét leszűrjük és metilbenzolban szuszpendáljuk. Azt bepároljuk és a maradékot metanolban forraljuk. A terméket leszűr- 2Q jük és megszárítjuk. 2,3 rész (49%) (B)-l-(4-fluorfenil)-4-[ 1 -(4-fluorfenil)-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-8-il]-ciklohexán-karboxamídot kapunk. Olvadáspont 271,7 °C. 30. példa 4.5 rész (B)-l-(4-fluorfenil)-4-[l-(4-fluorfenil)-4- oxo-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-8-iI]-ciklohexán-3Q karbonitril, 1 rész 2-propán-nitril 0,5 rész N,N,N,trimetil-benzol-metán-ammónium-hidroxid 40%os metanolos oldatából, és 200 rész 1,4-dioxán elegyét másnapig 60 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot triklór-metánnal fel-35 vesszük, majd vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és 24 óráig 120 °C-on szárítjuk. 4,6 rész (91%) (B)-8- [4-ciano-4-(4-fluorfenil)-ciklohexil]-l-(4-fluorfenil)-4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-3-propán-nitrilt kapunk, olvadás-40 pont 212,1 °C. Hasonló módon az alábbi (XVI) általános képletű vegyületeket is előállíthatjuk, melyben R1, Ar1, Ar2 és R4 jelentései a 9. táblázatban találhatók. 45 31. példa 4.5 rész (B)-l-(4-fluorfenil)-4-[l-(4-fluorfeniI)-4- oxo-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-8-il]-ciklohexánkarbonitril, 2,5 rész 2-bróm-propán, 2,25 rész káli-50 um-hidroxid és 100 rész dimetil-szulfoxid elegyét 9. táblázat R' Ar1 Ar2 R4 Bázis v. só Stereo izomer Olvadáspont 'C — CN 4 F CöH4 4 F C6H4 —ch2—ch2cooch3 HC1 B 249,2 — CN 4 F C„H4 4—F —CeH4 —CH2CH(CH3)CN bázis B 144,8 — CN 4—F—C6H4 4—F—C6H4 — CH(CH3)CHjCO-och3 HCI B 248,6 — CN 4 F CfiH4 4 —F—C6H4 —ch2ch2coch3 HC1 • H20 B 241,1 CN 4— F—C6H4 4—F —C6H4 — CH,CH(CH3)—c OOCH3- HCI B 239,5 — CN 4 F C„H4 4—F—C6H4 —CH(CH3)CH2CN bázis B 180,8 14
