187362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-aril-ciklohexil)-piperidin-származékok előállítására
1 187 362 2 másnapig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük. A kicsapódott terméket leszűrjük, vízzel mossuk, majd triklórmetánban feloldjuk. Az oldatot szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 2,2'-hidroxi-biszpropán és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 1,3 rész (26%) (B)-l-(4-fluorfenil)-4-[l-(4-fluorfenil)-3- (1 -metiletil)-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-8- il]-ciklohexán-karbonitrilt kapunk. Olvadáspont 157,7 °C, Hasonló módon az alábbi (XVII) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, melyben R4 jelentései az alábbiak: 10. táblázat R4 Bázis v. só Ste- Olvadásreo- pont izomer°C-c2h5 bázis B 168,3 —CHjCN bázis B 209,5 — n • C4H9 HC1 B 273,0 —n • C4H9 HC1 A 220,8 —CH2 — CH2—NH—bázis B 161,7 COOC2H5 —ch2och3 bázis B 155,7 —co—c6h5 bázis B 179,2 —ch2—co—nh2 bázis B 201,1 —ch2—ch2—ch2—-bázis B 122,6 CN —CII2 —c-HC1 B 264-273 O—NH—CH3 —CH2 — CO—N(CH3)2 HC1 B 270-285 32. példa 4,5 rész (B)-l-(4-fluorfenil)-4-[l-(4-fluorfenil)-4- oxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-8-il]-ciklohexánkarbonitril, 4 rész ecetsavanhidrid, 0,1 rész 4-metilbenzol-szulfonsav és 360 rész metil-benzol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítve 24 óráig keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, szili kagél alkalmazása mellett, majd az oszlopot 9 : 1 térfogatarányú triklór-metán és metanol elegyével eluáljuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2,2'hidroxi-bisz-propánban keverjük. A terméket leszűrjük és megszárítjuk. 1,6 rész (33%) (B)-3-acetil-8-[4-ciano-4-(4-fluorfenil)-ciklohexil]-1 -(4-fluorfenil)-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]dekán-4-on-t kapunk, amelynek olvadáspontja 166,4 °C. 33. példa 4,5 rész (B)-l-(4-fluorfenil)-4-[l-(4-fluorfenil)-4- oxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-8-il]-ciklohexánkarbonitril, 2,2 rész metil-izotio-cianát, 1 rész N,N- dimetil-4-piridin-amin és 360 rész metil-benzol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 48 óráig keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk és az oszlopot 99 : 1 térfogatarányú triklórmetán és metanol elegyével eluáljuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. 0,7 rész (13%) (B)-8-[4-ciano-4-(4-fluorfenil)-ciklohexilj-1 -(4-fluorfenil)-N-metil-4-oxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-3-karbotion-amidot kapunk. Olvadáspont 187,8 °C. 34. példa 4,5 rész (B)-l-(4-fluorfenil)-4-[l-(4-fluorfenil)-4- oxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-8-il]-ciklohexánkarbonitril, 3,6 rész izocianát-benzol, 1 rész N,N- dimetil-4-piridin-amin és 195 rész diklór-metán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett másnapig keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk és triklór-metánnal eluáljuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2-propanonból átkristályosítjuk. 3,5 rész (61%) (B)-8-[4-ciano-4-(4-fluorfenil)-ciklohexil]-1 -(4-fluorfenil)-4-oxo-N-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-3-karboxamidot kapunk, olvadáspont 118,8 °C. 35. példa 5 rész (B)-etil-[2-[8-[4-ciano-4-(4-fluorfenil)cik lohexil]-1 -(4-fluorfenil)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-3-il]-etil]-karbamát, 5,6 rész kálium-hidroxid és 240 rész etanol elegyét 24 óráig keverjük forrás hőmérsékletén, visszafolyató.hűtő alkalmazása mellett. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízzel és diklór-metánnal elkeverjük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként először 97 : 3 térfogatarányú triklór-metán és metanol elegyét, majd 90 : 10 térfogatarányú triklórmetán és metanol elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot tovább tisztítjuk szilikagél oszlopon és eluálószerként 97 : 3 térfogatarányú triklórmetán és metanol elegyét használjuk, melyet ammóniával telítünk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot metanolban sósavas sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és megszárítjuk. Egy rész (54%) (B)-4-[3-(2-aminoetil)-1 -(4-fluorfenil)-4-oxo-1,3-8-triazaspiro[4,5]dekán-8-il]-1 -(4-fluorfenil)-ciklohexán-karbonitril dihidroklorid-dihidrátot kapunk. Olvadáspont 247,8 °C. A 24. példa szerinti eljárást követve az alábbi vegyületeket állítottuk elő: 11. táblázat Példaszám Vegyület Olvadáspont (°C) 36 (B)-4-[l-(4-fluorfenil)-4-oxo-l,3,8- 253,6-triazaspiro[4,5]dekán-8-il]-l-(naftil)-ciklohexán-karbonitril 37 (B)-l-(5-klór-2-metil-fenil)-4-[l-(4-fluorfenil)-4- 241,3-oxol,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-il]-ciklohexán-karbonitril 38 (B)-l-[4-klór-3-(trifluor-metil)-fenil]-4-[l-(4-fluor- 246,4-fenil)-4-oxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-il]- 249,8 -ciklohexán-karbonitril 39 (B)-8-[4-ciano-4-(4-fluorfeniI)-ciklohexil]-l-(4- 267,8-fluorfenil)-N,N,/?-trimetil-4-oxo-1,3,8- -triazaspiro[4,5]dekán-3-propánamid-monohidroklorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
