187362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-aril-ciklohexil)-piperidin-származékok előállítására
1 187 362 2 5 rész4-oxo-l-fenil-l-ciklohexán-karbonitril, 5,8 rész l-fenil-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-4-on, 0,1 rész 4-metil-benzol-szulfonsav és 225 rész metilbenzol elegyét visszafolyató hűtő és víz elválasztó alkalmazása mellett másnapig keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. 10,35 rész 4-(4-oxo-. 1-fenil-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-8-il>-1-fenil-3- ciklohexén-l-karbonitrilt kapunk. A fenti eljárást követve és ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokat használva, az alábbi vegyületeket állíthatjuk; elő: 1 -fenil-8-(4-fenil-l -ciklohexenil)-l ,3,8-trjaza-spiro[4.5] -dekán-4-on; 4-(4-oxo-l-fenil-l,3,8-triaza-spirp[4,5]dekán-8-il)N,N-dimetil-l-fenil-3-ciklohexén-l-karboxamid; 1 -(4-k lórfenil)-4-(4-oxo-1 -fenil-1,3,8-triaza-spiro[4.5] dekán-8-il)-3-ciklohexén-1 -karbonitril; 1 -(4-fluorfenil)-4-(4-oxo-1 -fenil-1,3,8-triazaspiro-[4.5] dekán-8-il)-3-cíklohexén-l-karbonitril. B) A végtermékek előállítása 22. példa 23. példa 40 rész etanolban feloldunk 2 rész tiofént és 1 rész oldathoz 3,2 rész 4-(4-fluorfenil)-4-hidroxi-lciklohexanont, 3,3 rész 1,3 dihidro-l-(4-piperidinil)-2-H-benzimidazol-2-ont és 200 rész metanolt adunk. Az elegyet normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 rész csontszénre felvitt palládium katalizátor (10%-os) alkalmazása mellett hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogén elreagált, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk (Hyflo) és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2-propanol, 2,2'-hidroxi-bisz-propán, és 2-propanon-ban hidroklorid sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és megszárítjuk. 2,8 rész (41,8%) l-[l-4-(4-fluorfenil)-4- hidroxi-ciklohexil]-4-piperidinil]-l,3-dihidro-2-H- benzimidazol-2-on hidrokloridot kapunk. Olvadáspont nagyobb mint 300 °C. A fenti reduktív aminezési eljárást követve és ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokat használva (XV) általános képletü vegyületeket állíthatunk elő, melyekben R1, Ar1 jelentései a 4. táblázatban találhatók. 4. táblázat Bázis Olvadás-R' Ar' vagy pont só °C — H 4—F C6 H4 bázis 189,8 —COOC2H s4 F C6H„ HC1 263,2 — H 1,3-benzodioxol-5-il í bázis 189,7 — H 3—CHjO—C6H4 bázis 252,8 —CN-CeH5 HC1 300,6 —COOC2H 5 QH5 bázis 212,7 24. példa 40 rész etanolban 2 rész tiofént oldunk. Egy rész ilyen oldathoz 2,2 rész l-(4-fluorfenil)-4-oxo-ciklohexán-karbonitrilt, 2,7 rész l-(4-fluorfenil)-3-metill,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-4-ont és 90 rész 2-metoxi-etanolt adunk. Az elegyet normál nyomáson és 50 °C-on 2 rész csontszénre felvitt 10%-os palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogén elreagált, a katalizátort leszűtjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, szilikagéi használatával. Az eluálást 98:2 térfogatarányú triklórmetán és metanol eleggyel végezzük. Az első frakciót (A-izomer) összegyűjtjük és az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2,2'-hidroxi-biszpropán és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 0,5 rész (15%) (A)-l-(4-fluorfenil)-4-[l-(4-fluorfenil)-3-metil-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-8-il]ciklohexán-karbonitrilt kapunk, olvadáspont 187,1 °C. A második frakciót (B-izomer) is összegyűjtjük és az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2,2’-hidroxi-bisz-propán és metanol elegyéből átkristályosítva 1,5 rész (33%) (B)-l-(4-fluorfenil)-4- [1 -(4-fluorfenil)-3-metil-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-8-il]-ciklohexán-karbonitrilt kapunk. Olvadáspont 158,5 °C. Hasonló módon az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: (A)-8-[4-acetil-4-(4-fluorfenil)-ciklohexil]- 1 -(4-fluorfenil)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-4-onmonohidroklorid; olvadáspont 258,9 °C; és (B)-8- [4-acetil-4-(4-fluorfenil)-ciklohexil]-1 -(4-fluorfenil)l,3,8-triaza-spiro-[4,5]dekán-4-on-monohidrokloríd; olvadáspont 286,6 "C. 25. példa 40 rész etanolban 2 rész tiofént oldunk. 1 rész oldathoz 4,35 rész l-(4-fluorfenil)-4-oxo-ciklohexán-karbonitrilt, 6,3 rész l-(4-fluorfenil)-3-fenilmetil-1,3,8-triaza-spiro-[4,5]dekán-4-on-monohidrokloridot, 5 rész káliumacetáíot és 100 rész 2-metoxietanolt adunk. Az elegyet normál nyomáson 50 °C-on 2 rész csontszénre felvitt 10%-os palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogén elreagált, a katalizátort leszűrjük, a szűrletet pedig bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és nátrium hidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 2,2'-hidroxi-bisz-propán és metanol elegyéből átkristályosítjuk. A terméket szűrjük és 2,2'-hídroxi-biszpropán és metanol elegyéből ismét átkristályosítjuk.'4,5 rész (49%) (B)-l-(4-fluorfenil)-4-[l-(4-fluorfenil)-4-oxo-3-(fenilmetil)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-8-il]-ciklohexán-karbonitrilt kapunk. Olvadáspont 131 °C. A fenti reduktív aminezési eljárás segítségével és a megfelelő kiindulási anyagok ekvivalens mennyiségét felhasználva az 5. táblázatban található (la) általános képletű vegyületek állíthatók elő. 26. példa 11 rész l-(4-klórfenil)-4-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-l- H-benzimidazol-1 -il)-1 -piperidinil]-3-ciklohexén-1 - karbonitril, 5 rész 30%-os nátrium-metoxid oldat és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
