187356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékok előállítására

1

187 356

2

Organizmus

Gram

1.

6. • 8. példa szerinti vegyület

9.

NA

Streptococcus pyogenes IID692 .

+

1,56

6,25

12,5

12,5

> 100

Diplococcus pneumoniae IID552

+

3,13

3,13->100

Escherichia coli NIHJ JC-2-0,10

0,10

0,10

<0,10

3,13

Proteus vulgáris IF03167-0,10

0,10

0,20

0,20

3,13

Klebsiella pneumoniae IF03512-0,05

0,05

0,10

<0,10

1,56

Pseudomonas aeruginosa VI-0,39

1,56

0,39

3,13

100

Pseudo, aerugindsa IF012689-1,56

3,13

1,56

3,13

> 100

Salmonella enteritidis IID604-0,20

0,78

0,39

0,78

12,5

Shigella sonnei IID969-0,10

0,10

0,20

0,20

1,56

NA = Nalidixsav

A következő példák a korlátozás szándéka nélkül mutatják be és magyarázzák a találmányt.

/. példa

19,5 g vízmentes piperazin, 16,8 g 1-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavetilészter és 34 ml piridin elegyét keverés közben 5 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 100 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos réteget háromszor mossuk vízzel.

A kloroformos réteget vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, a kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot melegen benzolban oldjuk. Szűrés után a benzolos oldatot hűtjük, a kivált kristályokat 50 ml metilénklorid és 100 ml benzol elegyével átkristályosítjuk, így 17,3 g (88%)

1 -etil-6-fluor-7-( 1 -piperazínil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Op.

178,5-180 °C.

Elemi analízis a C18H22FN303 képletre: számított: C: 62,31 H: 6,22 N: 12,03%; talált: C: 62,23 H: 6,38 N: 12,10%.

Tömegspektrum (m/e): M+ 347 (Számított 347).

Infravörös spektrum: 3320 cm~' (co, piperazingyűrűN—H), 1729 cm-1 (s, észter CO), 1623 cm (s, gyűrű CO).

NMR-spektrum (delta): 1,30-1,62 ppm (m, CHi • CH2—), 2,95-3,28 ppm (m, —CH,CH?—), 4,00-4,48 ppm (m, CH3 ■ CH2—~), 6,60-6,74,

7,83-8,03 és 8,29 ppm (m és s, ==C—H).

40 ml 6%-os vizes nátriumhidroxid oldathoz 90 "C-on a fenti észter 5 g-ját adjuk. Ezen a hőmérsékleten tartjuk 5 percig, majd az elegyet vízben hűtjük. Híg sósavval a reakcióelegy pH-ját 7,5-re állítjuk. A kivált kristályokat 20 ml metanollal keverjük egy ideig, kiszűrjük, szárítjuk, 25 ml metilénklorid és 15 ml etanol elegyével átkristályosítjuk. 4,1 g (89%) l-etil-6-fluor-7-(l-piperazinil)-4-oxo-l,4- dihidrokinolin-3-karbonsavat kapunk, amely 221-222 “C-on olvad.

2. példa

18 ml pikolin, 10,3 g vízmentes piperazin és 8,9 g 1 -etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-15

karbonsav-etilészter elegyét keverés közben 5 órán - át forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel, így 8,2 g (79%) l-etil-6-fluor- 20 7-( 1 -piperazinil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja 178-180 “C.

• 170 ml jégecet és 170 ml koncentrált sósav elegyéhez 4,3 g l-etil-6-fluor-7-(l-piperazinil)-4-oxo-l,4- 25 dihidrokinolin-3-karbonsav-etilésztert adunk, és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben feloldjuk, és a pH-t híg nátriumhidroxid oldattal 7,5-re állítjuk. A kivált kristályokat az 1. példában leírt módon kezeljük, 30 így 3,3 g (84%) 1 -etil-6-fluor-7-< 1 -piperazinil)-4- oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 220,5-222 °C.

3. példa

18 ml trietilamin, 10,3 g vízmentes piperazin és

8,9 g l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-etilészter elegyét keverés közben 20 órán át forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 30 ml kloroformot adunk és 0 °C-ra hűtjük az oldatot. A kivált kristályokat szűrjük, így 2 g l-etil-6-fluor-7-klór-4- oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. A fenti szűrletet híg sósavval extraháljuk, a 45 sósavas réteget híg nátriumhidroxid oldattal semlegesítjük, és a semlegesített oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. A kloroformot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a ma- 50- radékot az 1. példában leírt módon kezeljük. 7,4 g (71%) • l-etil-6-fluor-7-(l-piperazinil)-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-etílésztert kapunk. Olvadáspontja 178-180 °C.

A fenti terméket az 1. és 2. példa szerint hidroli- 55 záljuk, és a megfelelő savat kapjuk.

4. példa

60 10,3 g vízmentes piperazin, l-etil-6-fluor-7-klór-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-etilészter, 9 ml piridin és 18 ml toluol elegyét keverés közben 5 órán át forraljuk. A továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el, és 8,4 g (81%) l-etil-6- 65 fluor-7-(l-piperazinil)-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-35

3