187356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékok előállítására
1 187 356 2 A találmány tárgya új eljárás értékes mikrobaellenes szerek, nevezetesen kinolin-karbonsav-származékok előállítására. Jelen feltalálók korábban már megállapították, hogy az l-etiI-6-fluor-7-(l-piperazinil)-4-oxo-l,4- dihidrokinolin-3-karbonsav nagyobb mikrobaellenes hatással rendelkezik, mint az ismert szerek, és ezzel egy időben beszámoltak a fenti vegyület előállításáról (Sho 53-141286 számú japán nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentés). Jelen feltalálók beszámoltak az l-etil-6-fluor-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-1,4-dihidrokinólin-3-karbonsav és származékainak előállításáról is (Sho 54-138582, Sho 55-40656 és 55-47658 számú japán nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentés). Sok szubsztituált kinolin-karbonsavat ír le, és előállításukat ismerteti Pesson (Franciaország) a Sho 54-66686 számú japán nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben. A fentebb említett irodalmi helyeken a IV általános képletű mikrobaellenes szereket a megfelelő V általános képletű karbonsav - ebben a képletben R, jelentése etil- vagy vinilcsoport - és a II képletű vegyület reagáltatásával állítják elő. Ennél a módszernél az V általános képletű kiindulási anyag tisztasága és a reakciókörülmények igen nagy mértékben befolyásolják a tisztított IV általános képletű vegyület hozamát. Az V általános képletű vegyület tisztítása bonyolult, mivel a különböző oldószerekben kevéssé oldódik, és így ipari méretben nehéz tiszta anyagot előállítani. Emellett még ha tiszta V általános képletű vegyületet is reagáltatnak a II képletű vegyülettel, egy VI általános képletű vegyület - ebben a képletben jelentése a fenti és R4 4-R3-piperazinil - csoportot jelent, ahol R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - képződik melléktermékként. A melléktermék keletkezése csökkenti a tisztított IV általános képletű vegyület hozamát. Jelen találmány tárgya értékes mikrobaellenes hatású IV általános képletű l-szubsztituált-6-fluor-7-(l-piperazinil- vagy 4-szubsztituált-l-piperazinil)-4-oxo-1,4-dihirokinolin-3-karbonsavak előállítására - ebben a képletben R, és R4 jelentése a fenti - és közelebbről nagy tisztaságú mikrobaellenes hatású IV általános képletű vegyületek előállítására ipari méretekben alkalmazható eljárás. A közbenső termékek, a III általános képletű 1-szubsztituált-6-fluor-7-(l-piperazinil- vagy 4-szubsztituált- 1 -piperazinil)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-észterek előállítása a megfelelő I általános képletű 6-fluor-7-klór-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3- karbonsav-észterek - ebben a képletben R3 jelentése a fenti, és R2 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - és a II általános képletű piperazin-szárma-, zék - ebben a képletben R3 jelentése a fenti -reagáltatásával történik. Ezután a kívánt IV általános képletű mikrobaellenes hatású vegyületet a III általános képletű közbenső termékek - ebben a képletben R,, R2 és R4 jelentése a fenti - hidrolízi- 5 sével állítjuk elő. Jelen találmány nagy tisztaságú mikrobaellenes hatású szer ipari előállításával kapcsolatos vizsgálatok eredménye. A találmány lényege, hogy kiindulási anyagként 6-fluor-7-klór-4-oxo-l,4-dihidro- 10 kinolin-3-karbonsav-észtereket alkalmaz. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárás során a fentebb említett melléktermék nem keletkezik, amit a nagysebességű folyadékkromatográfiás vizsgálat eredménye bizonyít. 15 Ezért a IV általános képletű terméket nagy hozammal kapjuk, és könnyen tisztítható. Emellett a III általános képletű közbenső termék sokféle oldószerben oldódik, és szintén könnyen tisztítható.- A találmány szerinti eljárás e tekintetben az ismer- 0 tekkel szemben határozott előnyökkel rendelkezik. A találmány szerinti eljárás során 1 mól I általános képletű kiindulási anyag, szerves bázis és 2-4 mól II általános képletű piperazin-származék elegyét 90-150 °C, előnyösen 110-120 °C közötti hő- 25 mérsékleten reagáltatjuk, apoláros oldószerben vagy anélkül. A melegítés ideje a reakció hőmérsékletétől függően változik, például 110 °C-on a reakció 5 óra alatt végbemegy. Szerves bázisként például piridint, pikolint, trietilamint vagy hasonlókat 30 alkalmazhatunk a reakcióban. Ezek a szerves bázisok oldószerként is szolgálhatnak, és a bázisok mennyiségét csökkentjük, ha apoláros oldószert, például benzolt, toluolt vagy hasonlókat használunk. 35 Savas hidrolízis esetén kívánatos, hogy a III általános képletű közbenső terméket ásványi sav, így például sósav, és szerves sav, így például ecetsav elegyében forraljuk. Lúgos hidrolízis esetén a III általános képletű közbenső terméket híg nátrium- 40 hidroxid oldatban, 50-100 °C, előnyösen 90-95 °C közötti hőmérsékleten melegítjük. A savas hidrolízishez néhány óra szükséges, de a lúgos hidrolízis néhány perc alatt teljes. 45 Az antibakteriális hatás vizsgálata A találmány szerinti antibakteriális vegyületek hatását a standard agar sorozathígításos módszer- 50 rel Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben vizsgáltuk (Chemotherapy, 22, 1126 [1974]). Az eredmény az 1. táblázatban látható, az ismert nalidixsavra vonatkozó adatokkal együtt. A találmány szerinti 1., 6., 8. és 9. példa vegyületei 55 hatásosabbak voltak a nalidixsavnál a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben. I. táblázat Antibakteriális hatás (Minimális gátló koncentráció) O'g/ml) Organizmus t Gram 1. 6. 8. példa szerinti vegyület 9. NA Bacillus subtilis PCI219 + 0,39 0,10 0,39 0,39 6,25 Staphylococcus aureus 209P 0,78 0,39 3,13 1,56 50 S. aureus ATCC14775 + 3,13 0,39 6,25 3,13 >100 2
