187340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 5-helyzetben szubsztituált 5,10-dihidro-11H-dibenzo [b,e][1,4] diazepin-11-onok előállítására
1 187 340 2 A pupilla nagyságára gyakorolt hatást 100-130 g testsúlyú Crl: COBS-CD/SD/BR fajú hím patkányokon vizsgáltuk; beosztásos lencsével ellátott1A szeres nagyítású Nachet-binokuláris mikroszkópot használtuk. A vegyületeket 0,2%-os metilcellulóz oldatban szuszpendáltuk és nyelőcsövön át adtuk be az állatokba. Minden adagmennyiség számára 5 patkányból álló csoportokat alkalmaztunk. A kontrollállatok ugyanilyen mennyiségű (testsúly 100 grammonként 1 ml) vivőanyagot kaptak. A pupilla átmérőjét a kezelés előtt, majd a kezelés után 30, 60, 90 és 120 perccel mértük; a hatást az atropinnal kapott maximális átmérőre vonatkoztatott százalékként fejeztük ki. Ezután az EDS0 értéket D. J. Finney szerint probit lineáris regresszióelemzéssel számítottuk ki. A heveny toxicitást 22-24 g testsúlyú, előzetesen 15 óra hosszat koplaltatott hím Crl: COBS-CDI/ICR/ fajú egerekkel határoztuk meg. Mindegyik vizsgált vegyület különféle adagmennyiségeit 5-10 állatból álló csoportokba adtuk be és az LD50 értéket D. J. Finney módszerével számítottuk ki. A következő táblázat tartalmazza a talált értékeket: Táblázat Gyomornedvkiválasztás Fekély- Pupillatágító Heveny gátlása gátlás hatás toxicitás Vegyület (savfel- (patkány) (patkány) (egér) szabadulás) ED50 rag/kg EDS0 mg/kg LDS0 mg/kg (patkány) p. o. p. o. p. o. ED50 mg/kg i. d. A 0,20 1,27 3,61 609 B 0,73 2,05-574 C 1,60 2,10 3,84 813 D 8,15 10,20 9,91 860 E 18,05 8,40 9,84 816 F 6,17 10,40 5,82 600 Az A, B és C vegyületek a gyomornedv kiválasztására, illetve a sósavfelszabadulásra és ennek megfelelően a fekélyképződésre lényegesen erősebb gátló hatást gyakorolnak, mint a D, E és F vegyületek. Ezen felül az A és C vegyületek esetében a fekélygátlás ED50 értékének aránya a pupillatágító ED50 értékhez 1-nél kisebb, azaz ezek a vegyületek helyes terápiás adagolás esetén még nem okoznak pupillatágító hatást. A következő példák a találmányt közelebbről ismertetik. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg. I. példa 5,I0-Dihidro-5-[ 3-(pirrolidino )-propionil J-11H- dibenzo-[b,e] [1,4] diazepin-11-on-hidroklorid 60,0 g (0,2 mól) 5-(3-klór-propionil)-5,10-dihidro-1 lH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-ont és 35,5 g (0,5 mól) pirrolidint 600 ml izopropanolban 45 percig visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeverékhez aktívszenet adunk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel keverve, a kristályos terméket szűrőn szívatással elválasztva és izopropanolból átkristályosítva 55 g 5,10-dihidro-5-[3-(pirolidino)propionil]-11H-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-11 -ont kapunk. Olvadáspontja 171-173°. Ezt a bázist melegítés közben 200 ml propanolban oldjuk és az oldathoz számított mennyiségű tömény sósavat adunk, mire 55,5 g (75%) hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 241-243 °. 2. példa 5,10-Dihidro- 10-metil-5-[3-(pirrolidino ) -propionil]-l IH~dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepin-11-on-hidroklorid 4,5 g (0,015 mól) 5-(3-klór-propionil)-5,10-dihidro-10-metíl-l IH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-ont és 2,6 g (0,0375 mól) pirrolidint 45 ml izopropanolban 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel, mire 3,9 g (67%) hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja izopropanolból átkristályosítva 235-237 °C. 3. példa 2-Klór-5 ,l0-dihidro-5-[ 3-(pirrolidino)-propionil]-11 H-dibenzo[ b,e][ 1,4 ] diazepin-11 -on 6,7 g (0,02 mól) 2-klór-5-(3-klór-propionil)-5,10- dihidro-1 lH-dibenzo(b,e][l,4]diazepin-l 1-ont és 7,1 g (0,1 mól) pirrolidint 50 ml izopropanolban 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeverékhez aktívszenét adunk, szűréssel elválasztjuk és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot 50%-os vizes izopropanolból átkristályosítva 4,3 g (58%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 167-169°. 4. példa 2-Klór-5,10-dihidro-10-metil-5-[ 3-( pirrolidino)-propionil]-l lH-dibenzo[b,e ][ 1,4 jdiazepinl 1 -on 3,5 g (0,01 mól) 2-klór-5-(3-klór-propionil)-5,10- dihidro-10-metil-11 H-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-11-ont és 3,5 g (0,05 mól) pirrolidint 50 ml dioxánban 4 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Aktivszén hozzáadása után a reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban feloldjuk, az oldatot vízzel kirázzuk és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. Az olajos maradék dietiléter hozzáadására kristályossá válik. A terméket ciklohexánból átkristályosítva 2,6 g (67%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 118-120°. 5. példa 5,10-Dihidro-5 -[3-(piperidino)-propionil ] 11H-dibenzof b,e ][ 1,4 Jdiazepin-11-on-hidroklorid 60,0 g (0,2 mól) 5-(3-klór-propionil)-5,10-dihidro-1 lH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-ont és 42,5 g o 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
