187332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-[3-(3,5-cisz-dimetilpiperazinil)-propil]-karbazol- sói és a sók szolvátjai előállítására
1 187 332 2 fentiekben meghatározott (A) képletü vegyületet, vagy ennek gyógyászatiiag felhasználható sóját vagy szolvátját jelent. A megállapított dózis bázisra vonatkozik; ha a bázis helyett sót alkalmazunk, akkor a dózist természetesen a megfelelő arányban növelni kell. 11. példa Tabletta Alkatrészek Tablettánkénti mennyiség (mg) Hatóanyag (a 3. példa szerint előállí60,0 tott vegyület) Laktóz 125,0 Búzakeményítő 50,0 Polivinilpirrolidon 3,0 Sztearinsav 1,0 Magnéziumsztearát L0 12. példa Kapszula Alkatrészek Kapszulánkénti mennyiség (mg) Hatóanyag (a 4. példa szerint előállí60,0 tott vegyület) Laktóz 174,0 Búzakeményítő 174,0 Sztearinsav 2,0 13. példa Ampulla Alkatrészek Ampullánkénti mennyiség Hatóanyag (a 2. példa szerint előállí- 60,0 mg tott vegyidet dihidroklorídja) Injekciós oldat készítésére alkalmas 1,0 ml víz, amennyi össztérfogat hoz szükséges 14. példa Végbélkúp Alkatrészek Végbélkúponkéiti mennyiség Hatóanyag (az la) példa szerint ké- 60,0 mg szített vegyület) Theobroma olaj (kakaóvaj), ameny- 2,0 g nyi összsúlyhoz szükséges 15. példa Tabletta Alkatrészek Tablettánként: mennyiség (mg) Hatóanyag (a 2. példa szerint előállí- 30,0 tott vegyület) Laktóz 125,0 Búzakeményítő 50,0 Alkatrészek Tablettánként!' mennyiség (mg) Polivinilpirrolidon 3,0 Stearinsav 1,0 Magnéziumstearát 1,0 Farmakológia! vizsgálatok 16. példa Az la) példa szerint készített anyagot intraperitoneálisan adagoltuk patkányoknak, a muricid (egérölő) aktivitás és az apomorfinnal előidézett agressziós állapot gátlásának vizsgálata céljából. Úgy találtuk, hogy az antimuricid hatást kiváltó ED50 érték 15 mg/kg, az agresszióellenes hatás ED50 értéke pedig 12,5 mg/kg. 17. példa Az la) példa szerint készített anyagot hím egereknek adagoltuk az orális és intravénás LD50 értékek meghatározására. A következőket állapítottuk meg: LDS0 orálisan: LDS0 intravénásán: 977 mg/kg 31 mg/kg Az I. táblázat mutatja a dihidroklorid hemihidrát alakjában adagolt (A) képletü vegyület (la) példa szerint készült vegyület) jelentős gyógyászati előnyét a technika állása szerint ismert karbazolszármazékkal, a 9-[3-(4-metil-l-piperazinil)propilj-karbazollal szemben (ez utóbbit dihidroklorid formájában adagoltuk, az I. táblázatban jelölése „B” vegyület). I. Táblázat Az „A” vegyület és a 9-[3-(4-metil-l-piperazinil)propilj-karbazol („B”) vegyület hatásának és toxicitásának összehasonlítása Vegyület Agresszióellenes LDS0 (mg/kg) EDS0 (mg/kg) Terápiás index patkány, p. o. patkány, p. o. LD50/ED50 „A” 957 48 20 „B” 830 75 11 A II. táblázat összegezésben mutatja, többek között, az (A) képletü vegyület egyéb lényeges előnyeit a „B” vegyülettel összehasonlítva. Az (A) képletü vegyületnek az a minimális dózisa (egéren vizsgálva), amelynek adagolásakor az irányulási reflex elvesztése bekövetkezik (EDmin), körülbelül háromszor nagyobb, mint a „B” vegyület esetében. Hasonlóképpen az izomtónus csökkenése (patkányon vizsgálva) a „B” vegyület esetében jóval alacsonyabb dózisnál figyelhető meg, mint az (A) képletü vegyület esetében. A II. táblázat összehasonlítja továbbá a fenti két vegyület antikonvulzív (görcsgátló) hatékonyságát a kereskedelmi forgalomban kapható phenytoin (DilantinR) görcsgátló hatásával. A phenytoin körülbelül 2,5-ször hatásosabb, mint a „B” vegyület, és 5-ször hatásosabb, mint az „A” vegyület. A „B” vegyület görcsgátló hatékonysága a célra való terápiás hatása szempontjából marginális. Az (A) képletü vegyületet, amelynek görcsgátló hatása a „B” 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
