187332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-[3-(3,5-cisz-dimetilpiperazinil)-propil]-karbazol- sói és a sók szolvátjai előállítására
1 187 332 2 (3,5-cisz-dimetilpiperazinil)-propil]-karbazol, vagy gyógyászatilag felhasználható sója, vagy gyógyászatiig felhasználható sójának gyógyászatilag felhasználható szolvátja olyan mennyiségét adagoljuk, amely a pszichózissal szemben hatásos és nem toxikus. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. A példákban az összes hőmérsékleteket Celsiusfokokban adjuk meg. A vákuumdesztillációt mindig gőzfürdőn, 26,6 • 102 Pa nyomáson végeztük, kivéve azon eseteket, amelyeket külön említünk. 1. példa 9-[3-( 3,5-cisz-Dimetil-1 -piperazinil) -propil ]-karbazol előállítása A) lépés: 3-(3,5-cisz-Dimetil-1 -piperazinil)-1 - -hidroxipropán dihidroklorid előállítása 28.5 g (0,25 mól) cisz-2,6-dimetilpiperazin, 23,6 g (0,25 mól) 3-klórpropanol, 30 g (0,28 mól) nátriumkarbonát és 100 ml dimetoxietán keverékét 4 órán át visszafolyós hűtővel forraljuk. A szilárd csapadékot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szilárd maradékot etanolban oldjuk, és vízmentes sósavgázzal kezeljük. Az így kapott szilárd anyagot szűrjük, szárítjuk. Fehér, szilárd anyagot kapunk, hozam 46 g (75%). A szabad bázis ÍR színképében a hidroxil-csoport széles sávval (3160 cm"1), az NH csoport éles elnyeléssel (3250 cm-1) jelentkezik. B) lépés: 3- (4-Acetil-3,5-cisz-dimetil-1 -piperazinil )-l-acetoxipropán előállítása 15.5 g (63 mmól) 3-(3,5-cisz-dimetil-l-piperazinil)- 1 -hidroxipropán dihidrokloridot 75 ml vízben oldunk, az oldatot nátriumhidroxid-oldattal lúgositjuk, majd 3x75 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. így 9,5 g (87%) szilárd maradékot kapunk, melyet 75 ml piridinben oldunk, és 12,5 ml (0,13 mól) ecetsavanhidrid hozzáadása után az oldatot nitrogénatmoszférában 12 órán át keverjük. A piridint vákuumban eltávolítva kb. 15,7 g olajszerű terméket kapunk. Ezt 75 ml kloroformban oldjuk, és előbb 50 ml vízzel, majd ezt követően 50 ml hígított nátriumhídroxid-oldattal extraháljuk. A kloroformos fázist nátriumszulfáton szárítjuk és betöményítjük. így 14 g maradékot kapunk, mely a lombikban áilva bekristályosodik. Ezt a szilárd maradékot éter és petroléter eíegyéből átkristályosítva 9,4 g kristályos anyaghoz jutunk, olvadáspont: 65,5-66,2 °C. A vékonyréteg-kromatogrammon egyetlen folt jelentkezik R, 0,27 értékkel (Whatman MK.6F szilikagél, futtatószer etilacetát-acetonitril-dietilamin 85 : 10:5 arányú elegye, detektálás jódplatináttal). ÍR színkép: 1738 cm“1, 1620 cm"'. NMR színkép: S 1,35 (d, 6H), 1,5-2,9 (m, 14H), 4,2 (b, t, 4H). C) lépés: 3- (4- Acetil-3,5-cisz-dimetil-1 -piperazinil) -1 - -hidroxipropán előállítása 7.4 g (28,9 mmól) 3-(4-acetil-3,5-cisz-dimetil-lpiperazini!)-l-acetoxipropán és 100 ml 4,8 mólos száraz, metanolos sósavoldat elegyét 90 percen át keverjük, majd az oldatot betöményítjük, és a maradékot híg, vizes nátriumhidroxid-oldat és kloroform között megoszlatjuk. A vizes fázist még kétszer kirázzuk 30 ml kloroformmal. A kloroformos oldatokat egyesítjük, és nátriumszulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. így 6,55 g halványsárga, olajszerű anyagot kapunk. A vékonyréteg-kromatogrammon egyetlen folt jelentkezik Rr0,i2 értékkel (Whatman MK6F szilikagél, futtatószer etilacetátacetonitril-dietilamin 85 : 10 : 5 arányú elegye). IR színkép: 3400 cm“1, 1625 cm“1. NMR színkép: S 1,2-3,0 (multiplen, 17H), 3,80 (t, 2H), 4,30 (b, multiple», 2H), 4,50 (s, 1H, cserélhető). D) lépés: 3-(4- Acetil-3,5-cisz-dimetil-1 -piperazinil)-1 -ptolvolszulfoniloxipropán előállítása 6.5 g (30,3 mmól) 3-(4-acetil-3,5-cisz-dimetil-lpiperazinil)-l-hidroxipropán és 50 ml jéghideg piridin oldatához 6,35 g (33,3 mmól) p-toluolszulfonsavdorid és 50 ml piridin oldatát adagoljuk. Az elej yet éjszakán át 5 °C hőmérsékleten tartjuk, ma^d a kapott narancsszínű oldatot rotavapor készünkben, szobahőmérsékleten kis térfogatra betöményítjük. A maradékot 75 ml koloroformban oldjuk jéghideg híg nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és betöményítjük így 10,6 g halványsárga olajat kapunk. IR színkép: 1635 cm“', 1360 cm“', 1175 cm"'. E) lépés: 9-[3- (4- Acetil-3,5-cisz-dimetil-1 -piperazinil)propilj-karbazol előállítása 0,26 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-szuszpendót (5,43 mmól) néhány percen át 10 ml petroléterrel keverünk nitrogénatmoszférában, majd az oldószert dekantáljuk. A maradékhoz 10 ml dimetilfcrmamidot és utána 0,91 g (5,43 mmól) karbazolt adunk. A gázeltávozás megszűnte után a sötétzölc oldathoz 2,0 g (5,43 mmól) 3-(4-acedl-3,5-ciszdim etil-1 -piperazinil)-1 -p-toluolszulfoniloxipropán és 5 ml dimetilformamid elegyét csepegtetjük, máj i ezt követően a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyós hűtővel forraljuk, és utána 400 ml jeges viz.be öntjük. A nem oldódó maradékot kétszer extraháljuk 150 ml éterrel. Az éteres oldatot híg sósavval kirázzuk, és a savas kivonatot hig nátriumhidroxid oldi ttal iúgosítjuk. A lúgos oldatot éterrel extrahálj ik, nátriumszulfáton szárítjuk az éteres oldatot, és betöményítjük. Az így kapott 1,4 g halványsárga olajszerü termék petroléterrel eldörzsölve kikristályosodik. Hozam 0,75 g fehér, szilárd termék, olvadáspont: 116-117,5 °C. A vékonyrétegkromatogrammon egyetlen folt jelentkezik R, 0,33 értékkel (Whatman MK6F szilikagél, futtatószer elilacetát-aeetonitril-dietilamin 85 : 10 : 5 arányú elegye). IR színkép: 1625 cin"', 1595 cm“'. F) lépés: 9 13-( 3,5-cisz-Dinietil-1 -piperazinil)-propil]-kai bazol előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
