187329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(L-piperdil-alkil)-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-on- származékok előállítására
1 187 329 2 XIV. példa 4 rész 60%-os nátrium-hidrid diszperziót 180 rész metil-benzollal elegyítünk, ehhez szobahőmérsékleten keverés közben 12 rész 3-oxobutánsav-etilésztert csepegtetünk. Ezt követően az elegyhez 1 rész N,N,N-tridecil-metánammónium-k!oridot adunk, majd a reakcióelegyet 40 °C hőmérsékletre felmelegítjük. Ezen a hőmérsékleten 25 rész [l-(3- klór-propil)-4-piperidil]-(4-fluor-fenil)-metanonnak 45 rész metil-benzollal készült oldatát adjuk lassan hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a keverést forralás közben egy éjszakán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd Hyflo-n átszűrjük. A szűrletet bepároljuk, ily módon 24 rész aacetil-4-[(4-fluor-benzoil)-l-piperidil]-pentánsavetil-észtert kapunk. B) Végtermék előállítása XV. példa 3,8 rész 3-(2-klór-etil)-2,8-dimetil-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-4-ont, 2 rész 3-(4-piperidil)-iH- indolt (XXII1 általános képletű vegyületek közé tartozó vegyület), 10 rész nátrium-karbonátot, 0,1 rész kálium-jodidot és 240 rész 4-metil-2-pentanont elegyítünk, majd vísszafolyató hűtő alkalmazásává. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert akcióelegyet Hyflo-n forrón leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 90 : 10 arányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat össze gyűjtjük, az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2-propanol-2,2’-oxibiszpropán és 4-meti!-2-pentanon elegyéből átkristályosítva 4,7 rész 3-[2-[4-(lH-indol-3-il)-l-piperidi!]eti!]-2,8-diinetil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ont kapunk. Olvadáspont 235,9 °C. A reakció elvi vázlatát az N reakcióvázlat szemlélteti. XVI. példa A XV. példában leírt eljárás szerint állíthatjuk elő az alabbi vegyületeket (az eljáráshoz a megfelelő kiindulási anyagokat használtuk fel): 3-[2-(4-(lH-indol-3-il)-l-piperidil-etil]-2,7-dimetil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on; olvadáspont 203,7 °C; 7-klór-3-[2-[4-(l H-í ndol-3-il)-1-piperidí l]-etil]-2- metil-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on; olvadáspont 240,9 T; 3-[2-[4-( 1 H-indoI-3-il)-1 -piperidil]-etil]-2,6,8-trimetil-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on; olvadáspont 223,4 °C; 7-bróm-3-[2-[4-( 1 H-indol-3-il)-1 -piperedil]-etil]-2-metil-4H-pírido[l,2-a]pirimidin-4-on; olvadáspont 224 ,8 °C; 3-f2-[4-(5-metoxi-1 H-índol-3-il)-1 -piperidil]-etil]-2- metil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on; olvadáspont: 198,8 "C; ’ 3-[2-[4-(5-hidroxi-l H-indolO-iO-l-piperidil-etiij^metiMH-piridon^-ajpinmidin^-on-hemihidrál, olvadáspont: 160 °C (bomlás). XVII. példa 4,8 rész 3-(2-klór-etil)-2,ó-dimetil-4H-pirido[l,2-a]-pirimidin-4-on, 4 rész 3-(4-piperidil)-lH- indol, 8,5 rész nátrium-karbonát és 120 rész 4-metil-2-pentanon elegyét keverjük és visszafolyató hűtő és vízszeparátor alkalmazásával egy éjszakán ál keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vizet adunk hozzá. A keletkező csapadékot leszűrjük. A keletkező anyagot triklór-metán és metanol 90 : 10 térfogatarányú elegyében feloldjuk. Az oldatot szilikagélen átszűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítva 2,5 rész (31 %) 3-[2-[4-( 1 H-indol-3-il)-1 -piperidil]etil]-2,6-dimetil-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-ont kapunk. Olvadáspont 224,9 °C. XVIII. példa A XVII. példában leírtak szerint eljárva és a megfelelő kiindulási vegyületeket felhasználva az alábbi vegyületet állíthatjuk elő: 3-[2-[4-( 1 H-indol-3-il)-!-piperidil]-etil]-2-metiI-4H-pirido(l,2-a]pirimidin-4-on. Olvadáspont: 209,2 °C. XIX. példa 5 rész 3-(2-kIór-eti!)-2-metii-4H-pirido-[l,2- a]pirimidin-4-ont, 4,9 rész (4-fluor-fenil)-(4-piperidil)-meianon-hidrokloridot, 5 rész nátrium-karbonátot és 160 rész 4-metil-2-pentanont 24 óra hoszszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel mossuk majd a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 92 : 8 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert elűzzük. A maradékot etanol és l.l'-oxibiszetán elegy év el átkristályosítva 3 rész 3-[2-[4(4-fluor-benzoil)-lpiperídilj-etiI]-2-metil-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-4- ont kapunk. Olvadáspont 139 °C. .Y.V. példa A XIX. példában leírt eljárás szerint járunk el. a megfelelő kiindulási anyagokat felhasználva a/ alábbi táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk. Táblázul Az (I) általános képlethez tartozó (XXXll) képletű vegyületek Bázis R1 RR Ar vag> só Tormában Oi\ iidaspom 'C H H H C(,H4 -4CH, bázis 139.3 H H H C«,H4 40CH, bázis 153.6 H H H C()H4 ■ 3CF, bázis 137.6 H H H C„H4 • 2011 bázis 155,3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 0
