187329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(L-piperdil-alkil)-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-on- származékok előállítására
1 J87329 2 Fentiekhez hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületet, amelyet olajos termékként kapunk: (4- fiuor-fenil)-[4-metil-l-(fenil-metil)-4-piperidil]metanon. VII, példa 10-15 °C-ra lehűtött és kevert Grignard-komplexhez, amelyet az előzőek szerint állítunk elő (kiindulási anyagként 13,5 rész 4-klór-I-metil-piperidin, 2,4 rész magnézium, 68 rész tetrahidrofurán elegyét használva) 10 rész 4-bróm-benzonitrilnek 22 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A reakció befejeződése után a keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával a forráspont hőmérsékletén 1 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután 50 rész ammónium-kloridnak 250 rész vízzel készült oldatához öntve elbontjuk. A terméket metil-benzollal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 95 : 5 arányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összeöntjük, az eluálószert lepároljuk, 10 rész (4-bróm-fenil)-(lmetil-4-piperidil)-metanont kapunk maradékként. VIII. példa 12 rész klór-hangyasav-etil-észtert, 31 rész (2- metil-fenil)-[l-(fenii-metil)-4-piperidil]-metanon és 270 rész dimetil-benzolt elegyítünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot triklór-metánban feloldjuk, az oldatot híg sósav-oldattal mossuk; a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, 20 részetil-4- (2-metil-benzoil)-l-piperidil-karboxilátot kapunk olajos maradékként. IX. példa A VIII. példában leírt eljárás szerint járunk el. A megfelelő kiindulási anyagokat ekvivalens menynyiségben alkalmazva az alábbi vegyületek állíthatók elő: 4-(2-tienil-karbonil)-l-piperidinkarbonsav-etil-észter; 4-(4-metil-benzoil)-1 -piperidinkarbonsav-etil-észter; 4-(4-f!uor-benzoil)-4-metil-1 -piperidinkarbonsav-etil-észter. X. példa 35 rész (3-metil-fenil)-(l-metil-4-píperidil)-metanont, 1 rész nátrium-karbonátot, 225 rész dimetilben/oit elegyítünk. Ehhez keverés közben 22 rész klórhangyasavas-etil-észtert csepegtetünk 20 T hőmérsékleten. A hozzáadás befejeződése után a keverést visszafolyató hűtő alkalmazásával a forráspont hőmérsékletén folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, 12 rész 4-(3-melil-benz.oil)-I-piperidínkarbonsav-etil-észtert kapunk olajos maradékként. Fentiekhez hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületet: 4-(4-bróm-benzoil)-l-piperidinkarbonsav-etil-észter. XI. példa 103 rész 4-(4-metil-benzoil)-l-piperidinkarbonsav-etil-észtert 900 rész hidrogén-brontidnak 48"„os vizes oldatával elegyítjük, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 3 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet keverés közben jégfürdőn lehűtjük. A keletkező csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, 2-propanonnal elkeverjük. 91 rész (86%-os hozam) (4-metil-fenil)-(4-piperidil)metanon-hidrobromidot kapunk. Olvadáspont 300 °C. XII. példa A XI. példában leírt hidrolízist alkalmazva tíz alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: (3-metil-fenil)-(4-piperidil)-metanon-hidrobromid; (4-bróm-feniI)-(4-piperidil)-metanon-hidrobromid; (2-metil-fenil)-(4-piperidil)-metanon-hidrobromid; (4-piperidil)-(2-tienil)-metanon-hidrobromid és (4-fluor-fenil)-(4-metil-4-piperidil)-metanon-hidrobromid. XIII. példa 155 rész l-fluor-3-metoxi-benzolt, 75 rész alurnínium-kloridot és 650 rész 1,2-diklór-etánt elkeverünk, és ehhez részletekben 113 rész l-acetil-4-piperidil-karbonil-kloridot adunk. A hozzáadás befejezése után a keverést 40-50 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezután tört jég és sósav elegyéhez öntjük. A kapott terméket metilbenzollal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot magas nyomású folyadék-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. szilikagél, valamint eluálószerkénl triklórmelánhexán-metanol 47,5 : 47,5 : 5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Az A-izomert tartalmazó első frakciót összegyűjtjük, az eluálószert bepároljuk; ily módon l-acelil-4-(2-fiuor-4-metoxi-benzoil)piperidint kapunk. A B-izomerl tartalmazó második frakciót egyesítjük; az eluálószert bepároljuk, ily módon 40 rész (25°/;,) l-acetil-4-(4-fluor-2-hidroxi-benzoi))-piperidint kapunk. 40 rész l-acetil-4-(4-fiuor-2-hidroxi-benzoil)piperidint. 150 rész 6 n sósav-oldatot visszafolyaló hütő alkalmazásával 3 óra hosszal keverés közben forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kicsapódó termékei leszűrjük, 2-propanollal mossuk, szárítjuk; ily módon 29 rész (87“,,) (4-lluor-2-hidroxifenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont 300 °C. 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 8
