187327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aroil-2-fenil-amino-2-imidazolin származékok előállítására
1 187 327 2 A találmány tárgya eljárás új l-aroil-2-fenilamino-2-imidazolin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 25 59 711 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból ismeretes, hogy mind a Benclonidin [ 1 -benzoil-2-(2',6'-diklór-fenil-amino)- 2-imidazolin], mind a Clonidin [2-(2',6'-diklór-fenil-amino)-2-imidazolin] vérnyomáscsökkentő hatású. Az előbbi vegyületnek kevesebb nyugtató mellékhatása van, mint a Clonidin alapvegyületnek, így csekély nyugtató mellékhatásával tűnik ki, és ezenkívül perorális adagolásnál jól szívódik fel. A Clonidin 1-benzoilszármazékán kívül a 25 05 297 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat a 2 izomer toluoilszármazékot is ismerteti; ezekben a vegyületekben a vérnyomáscsökkentő és nyugtató hatás között hasonlóan jó az arány. Most még kedvezőbb tdulajdonságú vegyületeket találtunk. A találmány az I általános képletű l-aroil-2-fenil-amino-2-imidazolin-származékokra, la általános képletű tautomerjeikre és ezek fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóira vonatkozik - ebben a két képletben R1 és R2 egymástól függetlenül a klór-, bróm-, fluoratomot, metil-, etil- vagy trifluor-metilcsoportot jelent; R3 az R'-re, illetve R2-re megadott jelentésű, vagy hidrogénatomot jelent, és Ar adott esetben egy benzolgyűrűvel kondenzált és adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, egy vagy két nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó, 5- vagv 6-tagú heteroaromás csoport, amelyben a nitrogénatom oxigénatommal lehet szubsztituálva. Monociklusos heteroaromás csoport például a pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, piridil- vagy pirazinilcsoport; biciklusos heteroaromás csoport például az indolil-, benzofuranil-, kinolinil-, izokinolinil-, cinnolinil-, benzodioxil- vagy benzodioxanilcsoport lehet. Az Ar csoport egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal (például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-csoporttal), trifluor-metilcsoporttal, halogénatommal (például fluor-, klór- vagy brómatommal), hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-csoporttal) lehet szubsztituálva. Ha a heteroaromás csoport nitrogénatomot tartalmaz, akkor ez oxigénatommal lehet szubsztituálva (N-oxid-csoport). Előnyös R‘ csoport például a klór-, bróm-, fluoratom, a metil- vagy trifluormetilcsoport. Különösen előnyös R1 és R2 csoport a 2,6-dihalogén-, például 2,6-diklór-, 2-klór-6-bróm-, 2,6- dibróm- és 2-fluor-6-trifluormetil-, valamint a 2- klór-3-metil-, 2-klór-4-metil- vagy 2-metil-5-fluorcsoport. Az Ar csoport számára felsorolt jelentések közül élőn} ös a furil-, tienil-, piridil-, pirazinil-, benzodioxolil-, benzodioxanil-, kinolinil- vagy izokinolinilcsoport. Előnyös szubsztituált Ar csoport a fluorpiridil-, metil-piridil-, metil-kinolinil-, metoxi-kinolinil-, trifluormetil-kinolinil- vagy fluor-kinolinilcsoport. Különösen előnyös Ar csoport a 3-piridil-, 2-kinolinil- és 1-izokinolinilcsoport. A találpiány tárgyát alkotó eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására abból áll, hogy a) egy II általános képletű amint - ebben a képletben R1, R2 és R3 a fenti jelentésűek - egy III általános képletű l-aroil-2-imidazolidinonnal - ebben a képletben Ar a fenti jelentésű - legalább 1 mól foszforoxi-triklorid jelenlétében 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy b) egy IV általános képletű agrilkarbonsav aktivált származékát - ebben a képletben Ar a fenti jelentésű - egy V általános képletű 2-aril-amino-2- imidazolinnal - ebben a képletben R1, R2 és R3 a fenti jelentésűek - reagáltatjuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savval alkotott sójává alakítjuk. Az a) eljárásban a II általános képletű amint a III általános képletű l-aroil-2-imidazolidinonnal előnyösen 1 : 1,1 és 1 : 1,5 közötti, sőt ennél nagyobb mólarányú mennyiségben használjuk, oldószerként célszerűen fölös foszforoxi-trikloridot, előnyösen 40-70 °C-on alkalmazunk, vagy egy adott esetben választott oldószerben visszafolyatási hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakciót célszerűen iners szerves oldószer, például klórozott szénhidrogén (kloroform vagy széntetraklorid) jelenlétében is végrehajthatjuk. Ezenkívül az alkalmazott aminok viszonylag könnyű oxidálódása miatt előnyös iners atmoszférában, például nitrogén- vagy argon atmoszférában dolgozni. A reakció teljessé válása után (amit például vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizhetünk) a fölös foszforoxi-trikloridot desztillálással eltávolítjuk, és a közömbösítés után kapott, találmány szerinti I általános képletű vegyületet fizikai módszerekkel, például megosztással, kristályosítással, kromatografálással vagy kémiai módszerekkel, például sóképzés, kristályosítás és ezutáni alkálikus közegben való elbontás útján tisztítjuk. A tisztítás folyamán az anion mibenlétének nincs szerepe, csak az a fontos, hogy a só jól meghatározott és könnyen kristályosítható legyen. A fölös foszforoxi-trikloridot előnyösen desztillálással távolítjuk el, és ezt a műveletet a reakciótermék kímélése érdekében csökkentett nyomáson végezzük. A kapott desztillációs maradékhoz hideg vizet, előnyösen jég-víz keveréket adunk, vizes alkálikus oldattal, például nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidroxid oldattal határozottan alkálikus kémhatásig meglúgosítjuk, és vízzel nem elegyedő oldószerrel, például metilén-kloriddal vagy kloroformmal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után a találmány szerinti I általános képletű vegyületet előnyösen iners szerves oldószerből, például hexánból, ciklohexánból, toluolból, izopropanolból vagy acetonitrilből átkristályosítva tisztitjuk. A kiindulási vegyületekként használt III általános képletű l-aroil-2-imidazolidinonokat az irodalom eddig még nem ismertette. Ezeket a vegyületeket jó kitermeléssel úgy állíthatjuk elő, hogy etilénkarbamidot aril-karbonsav-anhidridekkel vagy aril-karbonsav-halogenidekkel adott esetben sav-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
