187325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tio-amino-származékok előállítására
1 187 325 2 2. példa 16 g 2-(4-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilészter 35 ml etanollal készült oldatát 20° - on tartva, 15 perc alatt 33 s/tf.% metil-amint tartalmazó 12 ml etanolos oldatot csepegtetünk hozzá. Az oldatot ezután egy óra hosszat 20°-on keverjük, majd 0°-ra hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 30 ml etanollal kétszer mosva és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítva, 11 g kristályos nyers terméket kapunk. A kristályokat 100 ml forró etanolban újra feloldjuk, az oldathoz 0,3 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szüredéket egy óra hosszat 0°-on hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 20 ml etanollal kétszer mossuk, és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítjuk. A kapott 9 g terméket 1,7 cm átmérőjű oszlopban levő 20 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk és előbb 1000 ml merilénkloriddal, majd 250 ml 90 : 10 térfogatarányú metilénklorid-etanol-eleggyel eluálunk. 250 ml-es frakciókat gyűjtünk, az 1-5. frakciókat egyesítjük, és 50°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. Az így kapott 8 g terméket 94 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,4 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük, és a szüredéket 5°-on 15 óra hosszat hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 14 ml etanollal kétszer mossuk, és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítjuk. Az így kapott 6,9 g terméket 75 ml forró acetonitrilben oldjuk, az oldathoz 0,2 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szüredéket 1 óra hosszat 0°-on hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 7 ml acetonitriilel mosva és 60°-on, 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva 5,9 g N-metil-2-(4-piridil)-2- tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 178°. A 2-(4-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosavmetilésztert a következő módon állíthatjuk elő: Hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítiumoldat 265 ml-éhez nitrogénatmoszférában -60°-on 15 perc alatt 192 ml 47 : 53 térfogatarányú hexametilfoszfortriamidból és vízmentes tetrahidrofuránból készült elegyet csepegtetünk, majd 20 perc alatt 46,7 g 2-(4-piridil)-tetrahidrotiofén 192 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. Ugyanezen a hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 20 perc alatt 32 g széndiszulfidnak 192 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfotriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. Ugyanezen a hőmérsékleten 5 percig keverjük, majd 15 perc alatt 60,5 g metiljodidnak 192 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametilfoszfotriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket - 60°-on 45 percig keverjük, majd 25 perc alatt lassan 5°-ra hagyjuk felmelegedni, és 1500 ml desztillált víz és 900 ml etilacetát elegyébe öntjük. Dekantálás után a vizes oldatot 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az. egyesített szerves fázisokat összesen 4500 ml desztillált vízzel háromszor, majd öszszesen 250 ml 2 n sósavval kétszer mossuk. A szerves kivonatokat kiöntjük; a vizes kivonatokat öszszesen 300 ml etil-acetátlal kétszer mossuk, majd a pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-ra állítjuk be, és összesen 600 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Ezeket az így kapott szerves kivonatokat egyesítjük, összesen 600 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szüredéket 50°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. Az így kapott 58 g terméket 5 cm átmérőjű oszlopban levő 450 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk, majd az oszlopot 1500 ml 95 : 5 térfogatarányú ciklohexán - etilacetát-eleggyel, 4000 ml 90 : 10 térfogatarányú cíklohexá-etilacetát-eleggyel, 2000 ml 85 : 15 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel és 2500 ml 80 : 20 térfogatarányú ciklohexán-etilacetáteleggyel eluáljuk és 500 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 10-12. frakciókat egyesítve és 50°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, 10 g részlegesen kristályosodott terméket kapunk. A kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 30 ml izopropil-éterrel kétszer mosva és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítva, első kitermelésként 6 g terméket kapunk. A 13-20. frakciókat egyesítve és 50°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, 34 g második kitermelést kapunk. A két terméket egyesítve, 180 ml foiró izopropil-éterben oldjuk, az oldathoz 0,4 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szüredéket 1 óra hosszat 0°-on hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 52 ml izopropil-éterrel kétszer mosva és 35°-on, 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva, 28,3 g 2-(4-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metil-észtert kapunk. Olvadáspontja 64°. A 2-(4-piridil)-tetrahidrotiofént a következő módon állíthatjuk elő: 81 g (4-piridil-metil)-(3-klór-propil)-szulfid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 33° alatt: hőmérsékleten 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 69,5 g kálium-terc-butilátnak 108 ml hexametilfoszfortriamid és 560 ml vízmentes tetrahidrofurán eleg>ével készült oldatához. A reakciókeveréket ezután 1 óra 30 percig 20°-on keverjük, majd 1000 ml desz illáit víz és 600 ml dietiléter keverékébe öntjük. Dekantálás után a vizes fázist összesen 400 ml diet! léterrel kétszer extraháljuk, majd a dietiléteres kivenatokat egyesítjük, összesen 3000 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szüredéket 40°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, mire barna olaj alakjában 46,7 g 2-(4-piridil)tetrahidrotiofént kapunk. k.ovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként 50 : 50 térfogatarányú ciklohexán-éti lacetát-elegyet használva, R, értéke: 0,35. A (4-piridil-metil)-(3-klór-propil)-szulfidot a következő módon állíthatjuk elő. ! 16,5 g 2-(4-piridil-metil)-izotiokarbamid-dihidroklorid 240 ml desztillált vízzel készült oldatához a hőmérsékletet 14° alatt tartva, 15 perc alatt 97 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. Miután a reakciókeveréket 20 percig 83°-on melegítettük, és utána 12°-ra lehűtöttük, keverés közben 60 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd 81,5 g l-bróm-3-klór-propánt adunk hozzá, és a keverést 20’-on 15 óra hosszat tovább folytatjuk. A reakciókeveréket ezután összesen 430 ml metilén-kloriddal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
