187325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tio-amino-származékok előállítására
1 187 325 2 oldószerként etil-acetátot használva, Rf értéke 0,4. A (3-piridazinil-metil)-(3-klór-propil)-szulfidot a következő módon állíthatjuk elő: 106 g 2-(3-piridazinil-metil)-izotiokarbamiddihidro-klorid 220 ml desztillált vízzel készült oldatához 10 perc alatt 84 ml 10 n nátrium-hídroxidoldatot adunk, és közben a hőmérsékletet 18° alatt tartjuk. A reakciókeveréket 20 percig 75°-on melegítjük, majd 10°-ra lehűtjük, és keverés közben 50 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd 69 g 1 - bróm-3-klór-propánt adunk hozzá, és a keverést 20°-on 15 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket összesen 340 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 250 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 2,7 cm átmérőjű oszlopban levő 80 g semleges kovasavgélre visszük fel, és az oszlopot 700 ml metilén-kloriddal eluáljuk. Az első 200 ml frakciót kiöntjük. A második 500 ml frakciót 35°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, vörös színű olaj alakjában 60 g (3-piridazinilmetil)-(3-klór-propil)-szulfidot kapunk. Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként 50: 50 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-elegyet használva, Rf értéke 0,1. A 2-(3-piridazinil-metil)-izotiokarbamid-dihidro-kloridot Novitskij K. Yu. és munkatársai módszere [Khim. Geterotsikl. Soedin. (3) 412 (1970); C. A., 73, 25385z (1970)] szerint állíthatjuk elő. 11. példa Hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldat 44 ml-ét nitrogénatmoszférában -70°-on hűtjük, és 10 perc alatt 50 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamidból és vízmentes tetrahidrofuránból készült elegyet csepegtetünk hozzá, majd ugyanezen a hőmérsékleten 25 perc alatt 8,5 g 2-(3- piridil)-l,3-oxatiánnak 50 ml 47:53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. 15 percnyi keverés után 5,4 g metil-izocianátnak 50 ml 47: 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát 15 perc alatt hozzáadjuk. A reakciókeveréket - 70°-on 45 percig keverjük, majd egy óra alatt fokozatosan 20°-ra hagyjuk felmelegedni, és keverés közben 300 ml desztillált víz és 240 ml etil-acetát keverékébe öntjük. Dekan tálás után a vizes fázist összesen 400 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat összesen 600 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és 50°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott termékhez 70 ml 90: 10 térfogatarányú izopropiléter-e’tilacetát-elegyet adunk, és 10 percig 20°-on keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 20 ml izopropil-éterrel kétszer mossuk, és 20°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson szárítjuk. A kapott 4,4 g terméket 2,6 cm átmérőjű oszlopban levő 40 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk. 2000 ml 40 : 60 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-elegygyel, majd 800 ml etil-acetáttal eluálunk, és 200 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 4-14. frakciókat egyesítve, 50°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, és a maradékként kapott 3,9 g terméket 45 ml forró acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 0,2 g aktív szenet adunk, forrón megszűrjük, és a szüredéket lehűlése után egy óra hosszat 0°-on tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 10 ml acetonitrillel kétszer mosva és 60°-on 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva 2,9 g N-metil-2-(3- piridil)-l,3-oxatián-2-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 194°. A 2-(3-piridil)-l,3-oxatiánt a következő módon állítjuk elő: 16 g 3-piridin-karboxaldehid, 48 g 3-merkapto-1 - propanol és 2,25 g p-toluolszulfonsav 1500 ml 1,2- diklór-etánnal készült oldatát 15 óra hosszat forraljuk, és közben a keletkezett vizet azeotrop desztillálással eltávolítjuk. A reakciókeveréket 20°-ra való lehűlése után összesen 750 ml 5 n nátriumhidroxid-oldattal háromszor, majd összesen 1500 ml desztillált vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 50°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott 15,6 g terméket 3,7 cm átmérőjű oszlopban levő 200 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk, és egymás után 600 ml, 80: 20 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel, 2700 ml 70 : 30 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluálunk, és 300 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 5-11. frakciókat egyesítve és 50°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároiva, sárga olaj alakjában 8,6 g 2-(3-piridil)-1,3-oxatiánt kapunk. Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és oldószerként etil-acetátot használva, Rf értéke 0,6. A 3-merkapto-1-propanolt R. O. Clinton és munkatársai módszere [J. Am. Chem. Soc., 67, 594 (1945)] szerint állíthatjuk elő. 12. példa Hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldat 625 ml-ét nitrogénatmoszférában -60°-on tartjuk, és 10 perc alatt 101 g diizopropil-aminnak 225 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd 10 percnyi keverés után ugyanezen a hőmérsékleten 30 perc alatt 84 g (3-piridil-metil)-(4-klór-butil)-szulfidnak 300 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket -65°-on egy óra hosszat keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 20 perc alatt 117 g metil-izotiocianátnak 225 ml 47 : 53 térfogatarányú, hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát csepegtetjük hozzá, — 60°-on további 30 percig keverjük, majd egy óra alatt fokozatosan 10°-ra hagyjuk felmelegedni. A reakciókeverékhez 1 liter desztillált vizet adunk, összesen 5 liter etil-acetáttal hatszor extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat összesen 5 liter desztillált vízzel ötször mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel el5 10 15 20 ?5 SO 35 ‘6 45 50 55 30 35 12
