187318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hetero-imino-prosztaciklin-származékok előállítására
1 187 318 2 juk, a humángyógyászatban, továbbá emlős állatok kezelésére. Ilyen célokra a vegyületeket orálisan adjuk l,5pg-l,5 mg/kg célszerűen 5 pg- I mg/kg testsúly napi dózisban; egyes dózisként 50 pg-20 mg/kg dózis jön figyelembe; intravénás infúzió révén percenként 0,001-1 pg/kg testsúly adagot adhatunk; illetőleg naponta, egy vagy több adagban 1,5-150 pg/kg testsúly hatóanyag adható be. A prosztaglandin-származékokat humán-kezelésre vagy emlős állatok kezelésére használjuk; például kutyáknál és disznóknál, a túlzott mértékű gyomorsav szekréció csökkentésére szolgálhatnak, ezáltal a gyomor- és bélfekély előfordulásának gyakorisága csökkenthető vagy kiküszöbölhető, illetőleg a már meglévő fekélyek gyors gyógyulása elősegithető. E célból a találmány szerinti vegyületeket intravénásán, szubkután vagy intramuszkulárisan, injekció vagy infúzió formájában adjuk be. A prosztaglandin mennyiségének adagolása különféle tényezőktől függ, így például a kezelt személy vagy állat életkorától, súlyától, nemétől, egészségi állapotától, a gyulladást gátló szintetáz-inhibitorok adagolásától a kezelt személy vagy állat szintetázinhibitor gyomor/bél érzékenységétől. Nem mindegyik páciens esetében észlelhető a gyulladásgátló anyag adagolása esetén azonos kellemetlen gasztrointesztinális hatás. E hatások jellege és mértéke változó, a kezelőorvos feladata, hogy megállapítsa, hogy a gyulladásgátló anyagok adása esetén fellépnek-e nemkívánatos gasztrointesztinális hatások, és ha igen, akkor olyan mennyiségű prosztaglandint írjon fel, amellyel ez a nemkívánatos hatás lényegében megszüntethető. A találmány szerinti vegyületek közül némelyik alkalmas asztma kezelésére is. E vegyületek hasznosak bronchustágító hatásuknál fogva vagy olyan mediátorok inhibitásánál, mint például SRS-A vagy hisztamin, amelyeket antigén/antitest komplexek aktivált sejtjeiből szabadítunk fel. A találmány szerinti vegyületek görcsös állapotok megszüntetésére, bronchiálasztma, bronchitis, tüdőgyulladás stb. kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeket különböző kiszerelési formában adagolhatjuk, például orálisan, tabletta, kapszula vagy oldat formájában, rektális célra kúp alakban, parenterálisan, szubkután vagy intramuszkulárisan; veszélyes helyzetekben az intravénás beadást előtérbe kell helyezni. Humán kezelésnél a készítményt adhatjuk orálisan, inhalálás vagy aerosol-inhalálás formájában. 0,01-10 pg/kg testsúly, célszerűen 0,05-2 pg/kg dózisokat naponta négyszer adunk be; a kezelésnél a dózis megállapítása függ a kezelt személy korától, súlyától, egészségi állapotától, a beadott készítmény módjától, s a beadás gyakoriságától. I. példa 2-oxa-3-oxo-6 tatrahidropiranil-oxinwtil-7-hen:il-oxi-hicik l<>[ 3,3,0]-ok tán 89,44 g 2-oxa-3-oxo-6-tetrahidropiraniI-oximetil-7-hidroxi-biciklo[3,3,0]oktánt (0,35 mól) 125 ml frissen desztillált benzil-bromidban (179,5 g; 1,05 mól) oldunk, majd az oldathoz argon bevezetése és hűtés közben 19,8 g 55%-os (0,454 mól) nátrium-hidroxidot adagolunk. A hűtés megszüntetése után a reakcióelegy hőmérséklete 120 °C-ra megy fel, és sűrűn folyóvá válik. Keverés közben még egy óra hosszat az elegyet 120 °C hőmérsékleten tartjuk, amikor is az oldat ismét hígan folyóvá válik. Lehűtés után az oldatot 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd celit szűrőn szűrjük (a maradékot óvatosan etanolban oldjuk). A szűrletet betöményítjük, a maradékot vákuumban desztilláljuk. A még jelenlévő benzil-bromid eltávolítására a maradékot 400 ml etil-acetátban felvesszük, majd 70 ml trietil-amint adunk hozzá. Hűtés után só válik ki, ezt leszűrjük, majd a szürletet betöményítjük. A maradékot háromszoros mennyiségű kovasavgélen átszűrjük (eluálószerként ciklohexán és eiilacetát 1 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk). Hozam: 105 g (75%) MMR spektrum: (CDCI3):ö ppm: 7.3, s, 5H (Aril-H), 4,8-5,2, m, 1H. (0—C—O—C—H), 4,4-4,6, d (széles), 3H (aril —CH2—O, O—CH—O) Infravörös spektrum (film): cm“1; 3030-3050 (CH aromás) 1760 (C=0 lakion,s Rf (etil-acetát): 0,43 2. példa (1 benzdoxi-2-tctrahidropiranil-oximctil-4-hidra xi-ciklopentil-3 ) -ecetsavaudd 68,1 g (0,196 mól) I. példa szerinti laktonvegyületet 250 ml metanolban oldunk, ehhez az oldathoz 200 ml folyékony ammóniát adunk, majd az elegyet 16 óra hosszat 100 °C hőmérsékleten rázás közben autoklávban tartjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot négyszeres mennyiségű kovasavgélen át szűrjük (eluálószerként etil-acetátot, majd etilacetát és metanol elegyét alkalmazzuk). Hozam: 49,3 g (69%,) Olvadáspont: 70-76 °C (etil-acetát/ciklohexán) MMR spektrum (CDC13): ö ppm: 7,3, s, 5H (aril-H), 5,4-6,3, m (széles), 2H (NH,). 4,55, s, 2H (aril—CH,—O), 4,1-4,3, m, 1H (O—CH—O) Infravörös spektrum (KBr): cm 3050-3600 (széles, váll 3200-nél. OH. NH) 3000-3050 (aril-H), 1670 (C = 0 amid) Rf (etil-acetát): 0,07 3. példa (3-tetrahidropiranil-oximetiI-4-ben:iloxi-cik lopcn - tanon-! -il-2) -ecetsavannd 49,3 (0,136 mól) 2. példa szerinti alkoholt 350 ml etanolban oldunk, majd ehhez az oldathoz - 20 és — 25 °C hőmérsékleten 70 ml JONES oldatot (19,32 g Cr03, 0,193 mól) csepegtetünk. (Az oldat úgy készül, hogy 26,7 g CrO,/23 ml cc. H,S04 21 ml H20 elegyét 100 tnl-re töltjük fel.) A rcakcioekgyet 2 óra hosszat - 20 °C hőmérsékleten keverjük majd ezen a hőmérsékleten izopropanol feleslegei 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
