187318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hetero-imino-prosztaciklin-származékok előállítására
1 187 318 2 adunk hozzá. Az oldatot trietil-aminnal semlegesítjük, e/uián szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd celiten szűrjük. A maradékot acetonnal alaposan átmossuk, a szűrletet betöményítjük, majd a maradékhoz etil-acetátot adunk. A szerves fázist félig telített nátrium-klorid-oldattal több ízben átmossuk, az egyesített vizes fázisokat nátrium-kloriddal telítjük, és etil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, betöményítjük, majd egy rövid oszlopon átszűrjük (ötszörös mennyiségű kovasav, eluálószer: etil-acetát). Hozam: 30 g (61,2%) MMR spektrum (CDC13): 8 ppm: 7,3, s, 5H (aril-H), 5,2-6,1. m, 2H (NH2)4,55, m, 3H (aril-CH2—O, O—CH—O), 3,25-4,2, m, 5H (CH2 O) Infravörös spektrum (film): 3100-3600 (széles, váll 3200-nél OH, NH), 3000-3100 (aril-H), 1750 (C=0 ötös gyűrű) 1675 (C=0 amid) Rf (etil-acetát/metanol 1:1): 0,44. 4. példa l-hidroxi-2-aza-3-oxo-6-tetrahidropiranil-oximetil-7-benziloxi-biciklo[ 3,3,0 J-aktán 5,0 g 3. példa szerinti ketoamidot 10 ml metanolban oldunk, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük, majd a reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk. Hozam: 5,0 g (100%) MMR spektrum (CDC13): 5 ppm: 7,3, s, 5H (aril-H), 6,2-6,35, m, 1H (NH), 4,56, m, 3H (aril —CH2—O, O—CH —O), 3,25-4,2, m, 5H, (CH2—O) Infravörös spektrum (film): cm_,: 3050-3600 (széles, váll 3200-nél, NH, OH), 1680 (C=0 laktám) Rf (etil-acetát/metanol 8—: 1): 0,35 5. példa l~feriútio-2-aza-3-oxo-6-tetrahidropiranil-oximetil-7-benziloxi-biciklo[ 3,3,0)-ok tán 29 g 3, példa szerinti ketoamidot (80,3 mól) és 9,35 g tiofenolt (85 mmól) 200 ml piridin és metilénklorid 1 : 1 térfogatarányú elegyében argon bevezetése közben oldjuk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 11,05 g trimetil-klórszilánt (129 mmól, 16 ml) csepegtetünk. Ezt követően az oldatot 6 óra eltelte után 70 °C-os vízfürdőn visszafolyató hűtő alatt hőkezeljük. Lehűtés után a kicsapódó piridiniumhidrokloridot leszívatjuk, majd a szűrletet betöményítjük. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, és vízzel mossuk. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után sötétszínű olaj marad vissza, amely további tisztítás nélkül feldolgozható. Hozam: 42,9 g (> 100%) MMR spektrum (CDCI3): 8 ppm: 7,2-7,5, m, 10H (aril-H), 6,15-6,4, m, 1H (NH), 4,35-3,6, m, 3H (aril—CH2 —O, O—CH—O), 3,2-4,2, m, 5H (CH2—O) Infravörös spektrum (film): cm"1: 3200 (széles, NH), 3060 (aril-H), 1680 (C=0 laktám) Rf (etil-acetát/metanol 8:1): 0,58 Fentiek szerint eljárva a 4. példa szerinti hidroxilaktámot vagy a hidroxilaktám és ketoamid elegyét tioéterré alakíthatjuk. 6. példa 2-aza-3-oxo-6-tetrahidropiranil-oximetil-7-benziloxi~biciklo[3,3,0 J-ok tán 42,9 g nyers tioétert 750 ml butanolban oldunk, az oldatot 200 g Raney-nikkellel 30 percig 25 °C hőmérsékleten kezeljük, a kapott oldatot celiten szűrjük, majd a Raney-nikkelt metanolban több ízben kifőzzük. A szűrletet betöményítjük, a maradékot rövid oszlopon kovasavgélen átszűrjük (kovasavgél részecske-mérete 0,2-0,5 mm). (Futtatószer: etil-acetát és metanol 2 : 1 arányú elegye.) Hozam: 20 g (95,2%) MMR spektrum (ODCl3): 8 ppm: 7,2, s, 5H (aril-H), 6,85-7,2, m, 1H, (NH) 4,35-4,55, m. 3H, (aril-CH2—O, O—CH—O), 3,1-4,2, m, 6H (CH2—O, 0=C—N—C—H) Infravörös spektrum (film): cm'1: 3200 (széles, NH) 1680 (C=0 laktám) Rf (etil-acetát/metanol 8 : 1): 0,27 7. példa 2-aza-3~oxo-6-tetrahidropiranil-oximetil-7-hidroxi-biciklof 3,3,0 ]-ok tán 10,1 g 6. példa szerinti etilétert (29,21 mmól) 6 g palládiumos aktív szénnel 100 ml etilacetátban 24 óra hosszat szobahőmérsékleten normál nyomás alatt hidrogénezünk. A katalizátort Celiten átszűrjük, a szűrletet betöményítjük, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Hozam: 6,1 g (79,2%) Olvadáspont: 105-108 °C MMR spektrum (CDC13): 8 ppm: 6,7-7,0, m, 1H (NH), 4,4-4,6, m, 1H (O—CH—O), 3,2—4,2, m, 7H (CH2—O, OH, 0=C—N —C—H) Infravörös spektrum (KBr): cm"1: 3500-3000 (széles váll 3200-nél, NH, OH), 1680 (C=0 laktám) Rf (etil-acetát/metanol 8 : 1): 0,10 8. példa 2-aza-3-oxo-6-tetrahidropiranil-oximetil-7-bifeni^ lil-karboniloxi-biciklo[ 3,3,0 ]-okián 6 g 7. példa szerinti alkoholt (17,4 mmól) 4,33 g p-fenil-benzoesavkloriddal (20 mmól) 50 ml vízmentes piridinben szobahőmérsékleten keverünk. A piridint ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetát-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
