187295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolin-származékok és a származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187.295 2 2. táblázat Relativ antagonista hatás preszinaptikus a-adrenoreceptorokon a gerincvelő megsértésével leölt patkányoknál Vegyüld A clonidin vas deferensre gyakorolt gátló hatásának 50%-os visszafordítását előidéző antagonista i.v. dózis mg/kg A 0,009 B 5,60 Yohimbin HC! 0,86 Mianserin HCl >4,4 Phentolamin-mezilát 0,12 Az eredmények legalább 4 patkányon végzett kísérlet átlagát képviselik. A választott kísérleti feltételek mellett valamenynyi vegyületet tanulmányoztuk és a mianserin és a B vegyület kivételével a vegyületek a clonidin gyomor alatti idegingerlésre gyakorolt gátló hatását teljesen visszafordították. A mianserin és a B vegyület esetében a maximális visszafordító hatás 36 ill. 66%-os volt 4,4 mg/kg ill. 14,4 mg/kg kumulatív intravénás adagolásnál. A 2. táblázatból látható, hogy nyilvánvalóan az A vegyület a leghatásosabb preszinaptikus a-adrenoreceptor-antagonista a vizsgált vegyületek közül. 2) Patkány vas deferens - orális hatás Az előző (2.1) tesztet úgy módositottuk, hogy az A vegyület orális hatását megállapíthassuk. öt patkányból álló csoportoknak orálisan 1 ml/ 100 testúly g fiziológiai sóoldatot vagy 1 és 5 mg/kg A vegyületet adagoltunk. Az orális adagolás után 30 perccel a patkányok gerincvelőjének megsértéséivel leöltük a patkányokat és így in situ tanulmányozhattuk az elektromosan indukált „vas deferens”-összehúzódásokat. A clonidin preszinaptikus agonista tulajdonságait mutató dózis-reakciógörbéket 75 perccel a fiziológiai só vagy az A vegyület beadagolása után szerkesztettük meg. Az orálisan adagolt A vegyület a clonidin preszinaptikus hatásával összevetve a dózis függvényében összevethető antagonizmust mutatott. A clonidin következő kumulálódó dózisai gátolták 50%osan a vas deferens rángásreakcióját patkányon: fiziológiai sóoldat, 1 és 5 mg/kg A vegyület adagolása esetén: 6,6, 20,5 és 93,0 pg/kg i.v. A clonidin posztszinaptikus hatásának gátlását (vérnyomásnövekedést) 1 mg/kg A vegyület adagolása után nem észleltük, bár 5 mg/kg adagnál bizonyos antagonizmus észlelhető volt. 3. táblázat Orális adagolás hatására kialakult preszinaptikus a-adrenoreceptor-antagonizmus Kezelés Vas deferens clonidin dózisa pg/kg (i.v.) Salin 6,6 A 1 mg/kg (p.o.) 20,5 A 5 mg/kg (p.o.) 93.0 3. Patkány anococcygeus izomra gyakorolt hatás intravénás adagolás esetén: A patkány vas deferens-szel ellentétben a patkány anococcygeus izom pre- és posztszinaptikus adrenoreceptorai a külsődlegesen alkalmazott szerek számára könnyen hozzáférhetők és ezért ezt a tesztet alkalmazhatjuk a szelektív preszinaptikus a-adrenoreceptor-antagonistáknak a nem-szelek tív szerektől való megkülönböztetésére. Az alacsony frekvenciájú (1 Hz) elektromos stimulációval gerjesztett patkányok anococcygeus izomösszehúzódásait a clonidin kis dózisai gátolják. Csak a szelektív preszinaptikus a-adrenoreceptor-antagonisták fordítják meg a clonidin gátló hatását. így például a yohimbin (0,3-1,0 mg/kg, i. v.) teljesen visszafordította a clonidin gátló hatását az anococcygeus izmon. Ezt a modellt alkalmazva további kísérleteket végeztünk azzal a különbséggel, hogy a clonidin helyett egy még szelektívebb preszinaptikus a-adrenoreceptor-agonistát, a guanabenz-acetátot alkalmaztuk 30 pg/kg i. v. adagolás mellett. A 4. táblázatból látható, hogy az A vegyület közel tizennégyszer hatásosabb, mint a yohimbin, mint preszinaptikus a-adrenoreceptor-antagonista. Ennél a modellnél a phentolamin nem mutatott preszinaptikus a-adrenoreceptor-antagonista hatást, 1,4 mg/kg kumulálódó i. v. dózisnál. Az eredmények alapján az A vegyület a leghatásosabb preszinaptikus a-adrenoreceptor-antagonista a vizsgált anyagok között és a phentolaminnal ellentétben igen szelektív.. 4. táblázat Preszinaptikus a-adrenoreceptor-antagonizmus a gerincvelő megsértésével leölt patkány anococcygeus izmában Vegyület A guanabenz anococcygeus izomra gyakorolt gátló hatásának 50%-os megváltoztatását okozó antagonista szerek intravénás dózisai; mg/kg A 0,021 Yohimbin-HCl 0,280 Phentolamin-mezilát >1,4 4. Ébe, DOCA-(dezoxi-cortikoszteron-acetát) magasvémyomású patkányok vérnyomására és szívfrekvenciájára gyakorolt hatás 1,0, 5,0 és 20,0 mg/kg A vegyület hatását a vér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
