187295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolin-származékok és a származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187.295 2 nyomásra és a szivfrekvenciára összevetettük a B vegyület és a phcntolamin azonos orális dózisainak hatásával DOCA-magasvérnyomású patkányokon. A kapott eredményeket az 5. táblázat mutatja a maximális vérnyomáscsökkenés %-os értékében kifejezve. 5. táblázat 1,0 5,0 20,0 mg/kg A- 4-28-39 B-15-25-14 Phentolamin-16-24-41 5.0 és 20,0 mg/kg A vegyület az átlagos artériális vérnyomást a dózis függvényében csökkentette. Az A vegyület két dózisának vérnyomáscsökkentő hatása hasonló volt a phentolamin azonos dózisainak hatásához. 1.0 mg/kg dózisszintnél az A vegyület nem változtatta meg lényegesen a vérnyomást. így az A vegyületnek azon orális dózisa, amely szelektíven gátolja a preszinaptikus a-adrenoreceptorokat (2.2 pont) nem rendelkezik vérnyomáscsökkentő hatással. Ezzel szemben 1,0 mg/kg phentolamin csökkentette a DOCA patkányok vérnyomását. A phentolamin in vitro és in vivo kísérletekben sem mutatott lényeges szelektivitást a pre- vagy posztszinaptikus a-adrenoreceptorokkal szemben. A szívfrekvencia reílexszerűen megnőtt a 20 mg/ kg phentolaminnál megfigyelt vérnyomáscsökkenés reakciójaképpen. A két kisebb phentolamindózis nem befolyásolta lényegesen a szívfrekvenciát. Az A vegyület három alkalmazott dózisa sem okozott változást a szívfrekvenciában. Az A vegyülettel ellentétben a B vegyület az 1 mg/kg orálisan alkalmazott legalacsonyabb dózisnál lényeges vérnyomáscsökkentő hatást mutatott. A B vegyület vérnyomáscsökkentő hatása nem függ a dózistól, a 20 mg/kg p.o. adagolás hatására kiváltott vérnyomáscsökkentő hatás kisebb, mint a B vegyület 5 mg/kg p. o. adagolással kiváltott vérnyomáscsökkentő hatása. Feltételezzük, hogy az A és B vegyület vérnyomáscsökkentő hatásmechanizmusa eltérő és azt, hogy a B vegyület hatása nem függ a dózistól, azzal magyarázható, hogy a B vegyület posztszinaptikus a-adrenoreceptor-agonista hatású, melyet egy külön kísérletben mutattunk ki, ahol a gerincvelő megsértésével leölt patkányon vérnyomásfokozó reakciót tapasztaltunk a B vegyület 1-10 mg/kg intravénás adagolása nyomán. 5. A központi idegrendszerre gyakorolt hatás Von Voigtlander és társai (Neuropharmac., 178, 17, 375) egy nem régen megjelent tanulmányukban kimutatták, hogy számos antidepresszáns és a-adrenoreceptor-antagonista gátolja, krónikus adagolásukat követően, a clonidin által előidézett hipotermiát. Ezek az eredmények megegyeztek a klinikán az anlidepresszánsoknál tapasztalt késleltetett kezdettel. Az A és B vegyületnek a clonidin által kiváltott hipotermiát antagonizáló hatását egéren tanulmányoztuk. Az A vegyület 0,1 1,0 mg/kg intravénás dózisban történő adagolását követöleg a clonidin indukálta hipotermia dózisfüggő megváltoztatását figyelhettük meg, statisztikusan szignifikáns mértékben. A B vegyület 1-10 mg/kg i. v. dózisa részben változtatta meg a clonidin indukálta hipotermiát. A B vegyülettel tapasztalt reverzió azonban nem volt lényegesen különböző az oldószerrel kezelt állatokon tapasztalt hatástól. 30 mg/kg i. v. dózisnál a B vegyület potenciállá a clonidin indukálta hipotermiát. A gyógyászati készítményeket előállíthatjuk orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában. Orális kompozíciók lehetnek a kapszulák, tabletták, granulák vagy folyékony készítmények, például elixírek, szirupok vagy szuszpenziók. A tabletták a (IV) képletű vegyületet vagy annak egy nem-toxikus sóját tartalmazzák a tablettagyártáshoz használatos segédanyagokkal összekeverve. Ilyen segédanyagok iners hígítóanyagok lehetnek, például kalcium-foszfát, mikrokristályos cellulóz, laktóz, szacharóz vagy dextróz; továbbá granuláló vagy szétesést elősegítő szerek, például keményítő; azonkívül kötőanyagok, például keményítő, zselatin, polivinil-pirrolidon vagy tragant-mézga; továbbá csúszást elősegítő szerek, például magnéziumsztearát, sztcarinsav vagy talkum. A kapszula formájában előállított készítmények a hatóanyagot vagy annak nem-toxikus sóját iners szilárd hígítóanyaggal, például kalcium-foszfáttal, laktózzal vagy kaolinnal összekeverve tartalmazzák keményzselatinkapszulában. A parenterális adagolásra alkalmas készítményeket előállíthatjuk steril injektálható készítmények, például oldatok vagy szuszpenziók formájában, ahol az oldószer, például víz, fiziológiás sóoldat vagy 1,3-butándiol lehet. A találmány szerint előállított készítményeket előnyösen egységdózis-formában alkalmazzuk. Orális adagolásra az egységdózis 1-200 mg, előnyösen 10-50 mg (IV) képletű vegyületet vagy nemtoxikus sóját tartalmazhatja. A parenterális egységdózi s-forma 0,1-10 mg (IV) képletű vegyületet vagy nem-toxikus sóját tartalmazza a készítmény I ml-ére számítva. A gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük. /. példa 1 rész 2-[2-(l,4-benzodioxanil)]-2-imidazolinhidroklorid és 4 rész mikrokristályos cellulóz elegyét 1% magnézium-sztearáttal együtt tablettákká préseljük. Az ilyen méretű tabletták 10, 25 vagy 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
