187295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolin-származékok és a származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Analízis C, ,H,2N202 HCl a képletre számított: C = 54,98%H - 5,67%;N = 11.68%; talált: C = 54,89%;H = 5,44%;N = 11,64%. A következő vékonyréteg-kromatográfiás rendszerek alapján a tennék homogén: alumíniumoxid - kloroform Rf~0,5 szilíciumdioxid - kloroform:metanol 4:1 Rr~0,l szilíciumdioxid - kloroform:metanol 1:1 Rf~0,2 szilíciumdioxid - klorofomv.metanol 1:4 Rr~0,3 A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a termék tisztasága több mint 99%. 2-[2-Metil-2-( 1,3-benzodioxolil)]-2-imidazolint és N-(2-amino-etil)-1,4-benzodioxán-2-karboxamidot nem találtunk a termékben, illetve mindkettő 0,1% alatt volt. 2. példa 2-[2-Metil-2-( 1,3-benzodioxolil) J-2-imidazolinhidroklorid 39 g 1,4-benzodioxán-2-karbonsav és 69 ml etiléndiamin elegyét visszafolyató hűtő alatt 18 óráig melegítjük. 15 ml desztillátumot gyűjtünk össze és a vizet eltávolítjuk, majd további 15 ml etiléndiamint adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt még 8 óráig melegítjük, majd desztillálással koncentráljuk. A maradékot frakcionáltan desztilláljuk és így 13,2 g majdnem színtelen terméket kapunk, amely 1 Hgmm nyomáson 156-160 °C-on forr. (A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy a fő reakciókomponens a katechollal együtt a desztillációs lépés közben keletkezett. A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a következő vegyületek vannak jelen: 2-[2- metil-2-( 1,3-benzodioxolil)]-2-imidazolin ~ 49%; katechol~24 %; N-(2-aminoetil)-l,4-benzodioxán-2-karboxamid~ 11 %; 2-[2-( 1,4-benzodioxanil)]-2- imidazolin~4%). A katecholt úgy távolítjuk el, hogy a desztillátumot kirázzuk etilacetát és 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat között és a szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk és igy félig szilárd termék marad vissza, melyet etanolban feloldunk és etanolos sósavval kezelünk. Dietiléterrel történő hígítás után félig szilárd terméket kapunk, amely acetonitrillel való eldörzsölés után megszilárdul. Izopropanőiből átkristályosítvá enyhén szennyezett terméket kapunk sósavas só formájában. A tisztításnak egy javított formája a desztillátum oldatának (metilén-klorid és könnyű petróleum 40:60 arány elegyében) alumíniumoxid-oszlopon át történő leszűrése, mielőtt a sósavas sót képeznénk; ezáltal a katechol-szennyeződést eltávolítjuk. A tisztított sót végülis izopropanolból kristályosítjuk át és így színtelen terméket kapunk 0,9 g mennyiségben (2%). Op.:~245 °C (bomlik); IR (Nujol): 1620, 1590 cm '; MS m/e 204 (M + ), 161 (100%); NMR t (DMSO): -1,2 (2H, s, NH és HC1 - D20), 3,0 (4H, s, aril-H), 6,05 (4H, s, aril-H), 6,05 (4H, s, N—CH2CH —N), 7,85 (3H, s, CHj); Analízis C,,H)2N202 HC1 a képletre: számított; C = 54,75%;H = 5,51%;N - 11,53%; talált: C = 54,89%; H = 5,44%; N = 11,64%. Az alábbi vékonyrétegkromatográfiás rendszerek szerint a termék homogén: alumíniumoxid - kloroform Rf~0,6 szilíciumdioxid - kloroformmetanol 4:1 Rf~0,3 szilíciumdioxid - kloroform.metanol 1:1 Rf~0,4 szilíciumdioxid - kloroformmetanol 1:4 Rr~0,5. A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a minta N-(2-aminoetil)-l,4-benzodioxán-2-karboxamidot is tartalmaz, 0,6% mennyiségben. 2-[2-(l,4-benzodioxanil)]-2-imidazolint a termékben nem mutattunk ki (0,3%-nál kevesebb). 3. példa 2-[2-( 1,4-benzodioxanil) J-2-imidazolin-hidroklorid 1,45 g nátrium-metoxid 20 ml metanollal készített oldatát 1 perc alatt hozzáadjuk 145 g 2-ciáno-1,4-benzodioxán 870 ml metanollal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. Az oldatot még 4 óráig keverjük szobahőmérsékleten, majd lehűtjük és 64,7 g etiléndiamint csepegtetünk hozzá 5 °C-on. 134 g 34,8 g hidrogén-kloridot tartalmazó metanolos oldatot adunk a kevert oldalhoz 2 órán keresztül 5 “C-on. További 20 óra múlva 0-10 °C-on a kicsapódott etiléndiamin-dihidrokloridot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban 40 °C-on 300 g-ra bepároljuk. További etiléndiamin-dihidrokloridot távolítunk el és a visszamaradt szűrletet vákuumban 40 °C-on szárazrapároljuk. 225 g szilárd maradékot 1,1 liter diklórmetánnal keverünk és 5-10 °C-on kis feleslegben sósavgázt buborékoltatunk rajta keresztül. A nyers terméket (172 g) szűréssel elkülönítjük és egyesítjük a 24 g-os másodtermékkel, amelyet a szűrlet 40 °C-on vákuumban történő koncentrálásával kapunk. A két terméket etanolból kristályosítjuk, forrón szűrés után a szűrletet vákuumban 384 g-ra koncentráljuk. 175,5 g (81%) fehéres kristályos terméket kapunk, amely 207-208 °C-on olvad. A termék az 1. példa termékével azonos (NMR, MS, IR). Hasonló terméket kapunk, ha az etiléndiamin és a hidrogén-klorid metanolos oldatának hozzáadási sorrendjét felcseréljük. A következőkben az 1. és 2. példa termékeinek fizikai jellemzőit hasonlítjuk össze, mindkét termék hidroklorid-sóját izopropanolbói kristályosítottuk át: Példa 1. 2. 207-208 ~ 245 (bomlik) Olvadáspont C' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
