187294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillin-piperazin származékok előállítására
1 187.294 2 A parenterális adagolás legújabban alkalmazott módszere a késleltetett leadású készítményeknek az implantációja, amellyel állandó szintű adagolást tartunk fenn (3 710 795 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). A kúpok formájában történő szisztemikus adagolás esetén kötőanyag-, illetve hordozóként például polialklilén-glikolokat vagy triglicerideket alkalmazunk. Ezeket a kúpokat 0,5-10%, előnyösen 1-2% hatóanyagot tartalmazó keverékekből állítjuk elő. Aeroszolos adagolás esetén a hatóanyagot előnyösen valamilyen felületaktív anyaggal és hajtóanyaggal együtt finom eloszlású formában alkalmazzuk. Ebben az esetben a hatóanyag mennyisége 0,0120 súly%, előnyösen 0,04-1,0 súly%. A felületaktív anyagok természetesen nem-toxikusak és előnyösen oldódnak a hajtóanyagban. Ilyenek például 6-22 szénatomos zsírsavak észterei, illetve félészterei, mint például kapronsav, oktánsav, laurinsav, palmitinsav, sztearinsav, linolsav, linolénsav, olajsztearin-sav észterei, illetve félészterei, valamint olajsavak és alifás polihidroxi-alkoholok észterei illetve félészterei vagy ezek ciklusos anhidridjei, mint etilén-glikol, glicerin, eritrit, arabit, mannit, szorbit vagy hexit anhidridjei (a szorbitán-észtereket „Spans” márkanév alatt hozzák kereskedelmi forgalomba), valamint ezeknek az észtereknek a polioxietilén- és polioxipropilén-származéka. Előnyös felületaktív anyagok az oleát-származékok és a szorbitán, például a következő márkanevű kereskedelmi termékek: „Arlacel C” (szorbitán-szeszkvioleát), „Span 80” (szorbitán-monooleát) és „Span 85” (szorbitán-trioleát). A felületaktív anyag a kompozíció 0,1-20 súly%-a, előnyösen 0,25-5 súly%-a. A fennmaradó mennyiség általában a hajtóanyag. Cseppfolyósított hajtóanyagok például a szobahőmérsékleten gázhalmazállapotú anyagok, amelyeket nyomás alatt kondenzálnak. Ilyen megfelelő cseppfolyósított hajtóanyagok a legfeljebb 5 szénatoipos alkánok, mint bután vagy propán, és előnyösen a fluorozott vagy fluorklórozott alkánok, mint például a „Freon” márkanevű kereskedelmi termék. A felsorolt anyagok keverékeit is alkalmazhatjuk. Az aeroszolok előállítása során valamilyen megfelelő szeleppel ellátott edényt megtöltünk a hatóanyagot és a felületaktív anyagot finom eloszlásban tartalmazó megfelelő hajtóanyaggal. A komponenseket mindaddig nyomás alatt tartjuk, míg a szelep segítségével azokat a megfelelő helyre juttatjuk. Az alábbi példák találmányunkat mutatják be, anélkül azonban, hogy bármilyen szempontból korlátoznák. 7. példa 7-{3-[4-(3-Feniltio-propil)-J-piperazinilJ-propil}-teofillin ((f) képle tű vegyidet} előállítása (nm I, Z, -C//„ m - 1, X - S. Z, - C//„ R, = Rt « R3 - H) A) 7-(3-Klótpropil)-teofillin [(Ha) képletű vegyidetJ előállítása 1 mól teofillin, 3 mól 1 -bróm-3-klór-propán, 600 ml izopropil-alkohol és 60 ml víz alaposan kevert elegyét 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez ezután lassan 1,2 mól káliumhidroxidot csepegtetünk. Ezután az alkoholt eltávolítjuk, a kapott anyagot metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, majd az oldószert lepároljuk és a kapott anyagot metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 122 *C. B) l-(3-Feniltio-propil)-piperazm [(III) képletű vegyidet] előállítása a) 3-Feniltio-l-klór-propán előállítása 1,1 mól nátrium-hidroxil 500 ml vízben készített oldatához hozzáadunk 1 mól tiofenolt és 2 mól 1 -bróm-3-klór-propánt. A reakcióelegyet ezután erélyes keverés közben 30 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a visszamaradó anyagot metilén-kloriddal extraháljuk. Lúggal, majd vízzel történő mosás után az oldószert vákuumban lepároljuk. A klórozott származék 13 Hgmm nyomáson 138-140 °C hőmérsékleten desztillál. b) l-(3-Feniltio-propil)-piperazin előállítása 1 I 50%-os vizes alkoholhoz hozzáadunk 3 mól piperazint, l mól3-feniItio-l- klór-propánt és l mól 10 n nátrium-hidroxid oldatot. A kapott reakcióelegyet keverés közben 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az etanolt lepároljuk, és a kapott anyagot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist alaposan mossuk vízzel, majd koncentráljuk és desztilláljuk. Forráspontom^: 140-142 'C. C) 7-{3-[4-(3-FeniItio-propil)-l-piperazinil]-pro-pilF teofillin [(I) képletű vegyidetJ előállítása [a) eljárás] 1 mól 7-(3-klórpropil)-teofillint és l-(3-feniltiopropil)-piperazint 24 órán keresztül 50%-os vizes alkohol-oldatban visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 1 mól nátrium-hidroxidot adunk. A kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk és vízzel mossuk, majd az oldószert lepároljuk, és a viszszamaradó anyagot etanolból átkristályosítjuk. A dihidroklorid-származékot a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő, olvadáspontja: 260 *C. Kitermelés: 60% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
