187294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillin-piperazin származékok előállítására
1 187,294 2 2. példa 7-{3-(4-(3-Feniltio-propit)-l-piperazinilJ-2-hidro- . xlpropil}- teofillin [(!) képle tű vegyidet J előállítása (n - l.Zt~ CHOH, l.X-S. Z2 - CHlf R, - Rt - r3 -[a) eljárás] 1 mól 7-(2,3~epoxipropil)-teofillin és l-(3-feniltio-propil)-pipcrazin (1 mól) 21 etanolban készített oldatát 5 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraljuk. Ezután az etanol egy részét eltávolítjuk. A kapott reakcióelegy kristályosodik. A kapott kristályokat leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk, így fehér kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 108-110 ’C. A dihidroklorid-származékot a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő, olvadáspontja: 220 °C. Kitermelés 65% 3. példa A szabad bázis átalakítása sóvá 1,0 g 7-{3-[4-(3-feniltio-propil)-l-piperazinil]-2- -hidroxipropil}-teofillin 20 ml metanolban készített oldatához feleslegben alkalmazott mennyiségű metanolban készített 3%-os hidrogén-klorid-oldatot adunk. A kapott reakdóelegyhez dietilétert adunk, amíg a csapadékkiválás befejeződik. A kapott dihidroklorid-származékot szűrjük, éterrel mossuk, levegőn szárítjuk és átkristályosítjuk. Olvadáspont: 260 *C. Ugyanilyen módon minden (I) képletű vegyület, amely a szabad bázis formájában van, átalakítható a megfelelő savval történő kezeléssel savaddíciós sójává. Ilyen savak például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a kénsav, a salétromsav, a foszforsav, az ecetsav, a propionsav, a glikolsav, a piruvinsav, az oxálsav, a malonsav, a borostyánkősav, a tejsav, a maleinsav, a fumársav, a borkősav, a citromsav, a benzoesav, a cinnaminsav, a mandulasav, a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, a ptoluol-szulfonsav. 4. példa A só átalakítása a szabad bázissá 50 ml éterben szuszpendált 1,0 g 7-{3-(4-(3-feniI- tio-propil)-l-piperazinil]-2-hidroxipropil}-teofillin-dihidrokloridot feleslegben alkalmazott híg, vizes kálium-karbonát-oldattal keverünk, amíg a só teljesen feloldódik. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk a szabad bázist, a 7-{3-[4-(3-feniltio-propil)-1 -piperazinil]-2-hidroxipropil}-teofi!!in-t, amelyet metanolból átkristályosítunk. A termék fehér, kristályos anyag. Olvadáspont: 108-110, "C. 5. példa Az alkohol átalakítása észterré A) 1,0 g 7-{3-[4-(3-feniltio-propil)-l-piperazinil]-2-hidroxipropil}-teofillin-t feloldunk 30 ml piridinben. A reakcióelegyhez ezután 2 ml ecetsavanhidridet adunk. Az így kapott reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután az oldószert lepároljuk és a kapott észtert, a 7-{3-[4-(3-feniltio-propil)-1 -piperazinil]-2-acetoxipropiij-teofillint izoláljuk, ismert módon dihidroklorid-származékává kristályosítjuk át. B) Az A) részben leírtakkal azonos módon állítjuk elő a 7-{3-[4-(3-feniltio-propil)-l-piperazinilj-2- hidroxipropil}-teofillin n-propioniloxi-, izobutiriloxi-, n-oxi-, n-kaproiloxi-valeril-származékait. 6-32. példa Az 1.-5. példákban leírtakkal azonos módon állíthatók elő az 1. és 2. táblázatban megadott (I) általános képletű vegyületek. A táblázatokban a vegyülctek olvadáspontjait is megadjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 6
