187294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillin-piperazin származékok előállítására
1 187.294 2 végtermékek, illetve intermedierek izolálását és tisztítását - attól függetlenül, hogy a leírásban illetve a példákban megadjuk-e - bármilyen megfelelő izolálási, illetve tisztítási eljárással, mint például szűréssel, extrakcióval, kristályosítással, oszlopkromatográfiával, vékonyréteg-kromatográfiával, vastagréteg-kromatográfiával vagy ezek kombinációjával elvégezhetjük. A megfelelő izolálási eljárásokat a példákban közelebbről bemutatjuk. Ettől eltérően azonban egyéb megfelelő módszer is alkalmazható. A kapott sókat tehát ismert módszerrel izoláljuk, így például a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a sót ismert módon tovább tisztitjuk. Az a) és b) reakcióvázlatban az (a) lépés a teofillinnek valamilyen A-X általános képletű halogenidszármazékkal - ahol A és X jelentése a már megadott - történő kondeználása, amely halogenidszármazék a kívánt oldalláncot tartalmazza. A reakciót valamilyen poláros oldószerben, mint például vizes alkanolban, tiszta poláros alkoholban, poláros ketonban vagy vízben, előnyösen vizes izopropanolban végezzük valamilyen bázisos katalizátor, mint például nátrium- vagy káliumhidroxid, vagy -karbonát, előnyösen kálium-hidioxíd jelenlétében. A reakciót megemelt, mintegy 70-120° hőmérsékleten, előnyösen az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén folytatjuk le. Az oldalláncot tartalmazó halogénszármazékot többszörös, előnyösen 2-3-szoros moláris feleslegben alkalmazzuk. A (IVa) általános képletű vegyületeket - ahol X, Z2, m, R,, R2 és R3 jelentése a már megadott - a 79/400 214 7 számú európai szabadalmi bejelentés tartalmazza. Ezeket a vegyületeket a (11a) és (Ilb) általános képletű vegyületek - ahol The, n, Z, és X jelentése a már megadott - előállítására leirt (a) lépés szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a teofillin helyett a megfelelő fenolt illetve tiofenolt alkalmazzuk. Mint már leírtuk, a reakciót valamilyen poláros oldószerben folytatjuk le, valamilyen bázisos katalizátor jelenlétében, megemelt hőmérsékleten, és a fenolra, illetve a tiofenolra számítva az X-A képletű vegyületet - ahol X és Y jelentése a már megadott - moláris feleslegben alkalmazzuk. A (IVa) általános képletű vegyületeknek - a képletben Z2, Y, m, R,, R2, R3 és X jelentése a már megadott - piperazinnal történő kondenzálása a (III) általános képletű vegyületeket - a (III) általános képletben Z2, Y, m, Rj, R2 és R3 jelentése a már megadott - eredményezi (a) reakcióvázlat, (b) lépés]; a (Ila) vagy (Ilb) általános képletű vegyületeknek - a (Ila) és (Ilb) általános képletben The, Zj, n és X jelentése a már megadott - piperazinnal történő kondenzálása során pedig az (V) általános képletű vegyületeket - az (V) általános képletben The, Z, és n jelentése a már megadott - kapjuk [b) reakcióvázlat, (d) lépés]. Ezeket a reakciókat a már megadottak szerint hajtjuk végre. Minden esetben feleslegesen alkalmazott mennyiségű (mintegy I,5-4-szeres, előnyösen 2-3-szoros moláris feleslegű) piperazint alkalmazunk és ezt a halogénszármazékkal valamilyen poláros oldószer, mint például metil-etil-keton, víz vagy etanol, előnyösen alkohol/víz elegyben vísszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakciót mintegy 12-36 óráig, előnyösen 20-25 óráig folytatjuk le. Mint az (a) lépésnél leírtuk, bázisos katalizátort, előnyösen nátrium-hidroxidot alkalmazunk. A kapott piperazin-adduklot ezután ismert módon izoláljuk. Az a) reakcióvázlat (c) lépése és a b) reakcióvázlat (e) lépése szerinti kondenzációs reakciók szintén egymásssal azonos módon folynak le, és megegyeznek a már megadott lépésekkel. A reakció feltételei, mint az oldószer, a katalizátor, a reakcióidő és a reakcióhőmérséklet közel azonosak a már megadott reakciókörülményekkel. A molekula két részét tartalmazó reakciópartnereket azonban közel ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. A bemutatott reakcióvázlatokkal minden találmány szerinti vegyület előállítható. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében Z, jelentése az (a) általános képletű csoport, és az (a) általános képletű csoportban B jelentése hidrogénatom - Z2, Y, n, m, R,, R2 és R3 jelentése a már megadott - elészteresíthetők és így az alkanoilszármazékokat állítjuk elő. Ezt a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az (I) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletben Z,, Z2, Y, n, m, R,, R2 és R3 jelentése a már megadott - a megfelelő karbonsavanhidrid vagy karbonsavklorid moláris feleslegével reagáltatjuk valamilyen tercier amin oldószerben, mint például piridinben. A reakció hőmérséklete 20—90 °C, előnyösen 15-30 °C. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében Z, jelentése az (a) általános képletű csoport, és az (a) általános képletű csoportban B jelentése a már megadott - Z2, Y, n, m, Rí, R2 és R3 jelentése a már megadott - ismert módszerekkel a megfelelő alkohollá hidrolizálhatók. A reakcióban az észtert vizes oldatban valamilyen savas vagy bázisos katalizátorral melegítjük, így a hidrolízis befejeződik. Az (I) általános képletű vegyületek - az (I) általános képletben Z,, Z2, Y, n,m, R,, R2 és R3 jelentése a már megadott - sóit úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő szabad bázist a megfelelő savval vagy a savnak sójával reagáltatjuk 0-100 °C hőmérséklet között. A fentiekben megadott eljárások szerint előállított (I) általános képletű vegyületek - az (I) általános képletben Z,, Z2, Y, n, m, R,, R2 és R3 jelentése a már megadott - adott esetben a szabad bázissá, sóvá - nemcsak a gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá - alakíthatók. Előnyös találmány szerinti vegyületek azok, amelyeknek (I) általános képletében n, és m jelentése 0, 1 vagy 2, Z, jelentése az (a) általános képletű csoport - az (a) általános képletű csoportban B jelentése a már megadott - vagy metiléncsoport Z2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
