187294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillin-piperazin származékok előállítására
1 187.294 2 A találmány tárgya eljárás új teofillin-piperazinszármazékok előállítására, amelyek hatásosak légzőszervi és allergiás megbetegedések kezelésére. A teófillin maga ismert diuretikus, sziv-stimuláló és simaizom görcsoldó szer. A piperazin szubsztituensnek valamilyen vegyületbe való bevitele a vegyületet hatásossá teszi asztma, szénanátha és egyéb légzőszervi megbetegedések, mint például a közönséges megfázás tüneti kezelésére. A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletü vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben Z, jelentése metiléncsoport vagy (a) általános képletü csoport - ahol B jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport-, Z2 jelentése metiléncsoport vagy hidroxi-metilén-csoport, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, n jelentése 0 és 4 közötti szám, de jelentése nullától eltérő, ha Z, jelentése (a) általános képletü csoport - ahol B jelentése a megadott -, m jelentése 0 és 2 közötti szám, de jelentése nullától eltérő, ha Z2 jelentése hidroxi-metilén-csoport, Rj, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy az R,, R2 és R3 közül egy szubsztituens jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy R1? R2 és R3 közül egy vagy két szubsztituens jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletü vegyületek (I) általános képletében megadott szubsztituensek jelentése a következő: Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos telített szénhidrogéncsoportot, mint például metil-, etil-, propil-, terc-butil-csoportot jelent. Az alkoxicsoport valamilyen —OR általános képletü csoportot jelent, amelyben R jelentései az alkilcsoportnál megadott szubsztituensek. Az alkanoilcsoport valamilyen (b) általános képletű csoportot jelent, amelyben R jelentései az alkilcsoportpál megadott szubsztituensek. A halogénatom klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók olyan sókat jelentenek, amelyek rendelkeznek a szabad bázis biológiai hatásosságával és tulajdonságaival, és amelyek biológiai vagy egyéb szempontból nem károsak. Ezeket a sókat valamilyen szervetlen savval, mint például hidrogénbromiddal, hidrogén-kloriddal, kénsavval, salétromsavval, vagy foszforsavval vagy pedig valamilyen szerves savval, mint például ecetsavval, propionsawal, glikolsawal, piruvinsawal, oxáísawal, tejsavval, malonsawal, borostyánkősavval, maleinsawal, fumársawal, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, cinnaminsawal, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal vagy szalicilsavval képezzük. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) valamilyen (Ua) vagy (Ub) általános képletü vegyületet - a képletekben Z, és n jelentése a fentiekben megadott és The jelentése teofillincsoport X jelentése halogénatom - valamilyen (III) általános képletü vegyülettel-a képletben Z2, m, Y, R,, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk, vagy b) valamilyen (V) általános képletü vegyületet - a képletben Z,, The és n jelentése a fentiekben megadott - valamilyen (IVa) vagy (IVb) általános képletü vegyülettel - a képletekben Z2, m, Y, R,, R2 és Rj jelentése a fentiekben megadott és X jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy c) a Z, helyén (a) általános képletü csoportot - ahol B jelentése 1-4 szénatomos alkenoilcsoport - tartalmazó (I) általános képletü vegyületek - a képletben Y, n, m, Z2, Rj, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott -előállítására a Zj helyén hidroxi-metilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet - a képletben Y, n, m, R,, Z2, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - acilezzük, vagy d) a Z, helyén hidroxi-metilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek - ahol Z2, Y, n, m, R,, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - előállítására a Z, helyén (a) általános képletü csoportot - ahol B jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport - tartalmazó (I) általános képletü vegyületet - ahol Z2, Y, n, m, R,, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - hidrolizáljuk, és kívánt esetben a Z, helyén (a) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet - ahol Z2, Y, n, m, Rj, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - ismert módon optikailag aktív izomereivé választjuk szét, vagy az (I) általános képletü szabad bázist - a képletben Zj, Z2, Y, n, m, R,, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk, vagy az (I) általános képletü vegyület - a képletben Z, , Z2, Y, n, m, R,, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott - savaddíciós sóját a szabad bázissá alakítjuk. Az (I) általános képletü vegyületeknek, valamint a kiindulási anyagoknak az előállítását az a) és b) reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben „The” a teofillin-magot jelenti, amelyben a szabad vegyérték a (c) képletnek megfelelően az imidazolgyűrű nitrogénatomján helyezkedik el, X jelentése halogénatom, azaz klór-, bróm- vagy jódatom és az X-csoportok egymástól függetlenül jelenthetik a megadott szubsztituenseket, A jelentése a (d), (e), (f) vagy (g) általános képletű csoport, amelyek közül a (d), (e) és (0 általános képletü csoport a (h) általános képlettel jellemezhető; a (d), (e), (0, (g) és (h) általános képletü csoportokban n jelentése a megfelelő korlátozásokkal az (I) általános képletü vegyületeknél megadott. Az a) és b) reakcióvázlat szerinti eljárásban a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
