187273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofén-származékok előállítására
1 187.273 2 náljuk, miré - 73,4 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 5,6 cm átmérőjű oszlopban levő 700 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk és 3300 ml 95:5 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-elegygyel eluálunk. Az eluátumot egy 1500 ml-es frakcióként és hat 300 ml-es frakcióként gyűjtjük. A 3-7. frakciókat egyesítjük, 40°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk és a kapott 39,3 g maradékot 200 ml izopropiléterben oldjuk. Az oldatot lehűlése után 1 óra hosszat 0°-on tartva a kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 50 ml izopropiléterrel kétszer mosva és 50°-on 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) szárítva, 30,3 s 2-(6-metil-2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosavtnetilésztert kapunk. Olvadáspontja 80°. A 2-(6-metil2-piridil)-tetrahidrotiofént a következő módon állítjuk elő: Hexánban oldott, 1,6 mólos n-butillítium-oldat 663 ml-jét -60°-on hűtjük, és 20 perc alatt 113 g diizopropilamin 380 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, öt percnyi keverés után ugyanezen a hőmérsékleten 16 perc alatt hozzácsepegtetjük 55,4 g 6-metil-2-piridilmetántiol és 58 g 1-bróm-3-klór-propán 760 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet - 70°-on egy és fél óra hoszszat keverjük, majd a hőmérsékletnek — 70°-ról + 20°-ra való emelkedése közben további egy és fél óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez 1300 ml desztillált vizet adunk, és összesen 2600 ml etilacetáttal háromszor extraháijuk. Az egyesített szerves kivonatokat öszszesen 1500 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A 66,3 g maradékot 4,5 cm átmérőjű oszlopban levő, 330 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást 4500 ml ciklohexánnal, 2000 ml, 98:2 térfogatarányú ciklohexán-etilacetáteleggyel és 2000 ml, 90:10 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel hajtjuk végre, és 500 ml-es frakciókat szedük. Az 5-17. frakciókat egyesítve és 40°-on, 20 Torr nyomáson (2,8 kPa) bepárolva, sárga olaj alakjában 33,3 g 2-(6-metil-2-piridil)tetrahidro-tiofént kapunk. (Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és 50:50 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán-eleggyel futtatva, Rf értéke: 0,65.) A 6-metil-2-piridil-metántiolt a következő módon állítjuk elő: 37 g szemcsés nátriumhidroxid 140 ml desztillált vízzel készült oldatát 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 114,7 g 2-(6-metil-2-piridil-metil)-izotiokarbamid-dihidroklorid 280 ml desztillált vízzel készült, 15°-on hűtött oldatához. A reakcióelegyet forrásig melegítjük, majd 35 percig keverjük és 20 °-ra való lehűlése után összesen 480 ml dietiléterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat összesen 300 ml desztillált vízzel háromszor mosva, vízmentes nátriumszulfáton szárítva és 30°-on, 20 Torr nyomáson bepárolva, sárga olaj alakjában 6 55,4 g 6-metil-2-piridil-metántiolt kapunk. A 2-(6-metil-2-piridil-metil)-izotiokarbamiddihidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő: 89 g 2-klórmetil-6-metil-piridin-hidrokloridot 60°-on 300 ml etanolban oldunk, és az oldatot 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 47,5 g tiokarbamid 300 ml forró etanollal készült szuszpenziójához. A forralást további 90 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet 5°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 100 ml etanollal kétszer és 200 ml izopropiléterrel egyszer mosva és 20°-on, 20 Torr nyomáson káliumhidroxid-szemcsék fölött szárítva, 111,7 g 2-(6-metil-2-piridilmetil)-izotiokarbamid-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 222°. A 2-klórmetil-6-metil-piridin-hidrokloridot az 1 204 231 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 3. példa 10 g 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilészter 25 ml etanollal készült, 20°-on tartott oldatához hozzácsepegtetjük metilamin 33 súly/térfogatszázalékos etanolos oldatának 7,5 mijét, és az oldat hőmérsékletét 30 percig 20’-on tartjuk, majd 30 percig 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 20 ml etanollal kétszer mossuk és 20°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk. A kapott 8,7 g terméket 55 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,2 g aktív szenet adunk, forrón szüljük és a szüredéket lehűlése után 30 percig 0°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 20 ml etanollal kétszer mossuk és 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk. Ily módon 7,4 g N-metil-2-(2-piridiI)-2-tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 131°. 4. példa 6,4 g 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilészter és 2,9 g n-heptilamin 75 ml etanollal készült oldatát 2 és fél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet 40°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott 8,2 g maradékhoz 6,8 g - ugyanilyen körülmények között előállított - terméket adunk és az egészet 3,5 cm átmérőjű oszlopban levő, 150 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást 7300 ml, 98:2 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel végezzük, és a következő frakciókat gyűjtjük: 1. frakció: 600 ml; 2-8. frakciók: 250-250 ml; 9-47. frakciók: 100-100 ml. A 14-40. frakciókat egyesítve és 40°-on, 2 Torr nyomáson (0,27 kPa) bepárolva, víztiszta sárga folyadék alakjában 8,3 g N-(n-5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 i.
