187273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofén-származékok előállítására
1 187.27.) 2 tarányú métilénklorid-etilacetát-eleggyel és 1000 ml, 90:10 térfogatarányú metilénklorid-etilacetáteleggyel eluálunk és egymás után egy 1000 ml-es, két 330 ml-es, három 670 ml-es és tizenegy, egyenként 1000 ml-es eluátum-frakciókat gyűjtünk. A 3-14. frakciókat egyesítve és bepárolva olaj alakjában 38 g 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofént kapunk. A 2-piridil-metántiolt a 2 951 848 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. A (2-piridil-metil)-(3-klór-propil)-szulfidot a következő módszerek egyikével állíthatjuk elő: a) 2 g, pasztillaalakban levő, 85%-os káliumhidroxid 10 ml desztillált vízzel készült, 20°-on tartott oldatához 2 perc alatt hozzáadunk 3,1 g 2-piridilmetántiolt. Tíz percig tartó keverés után 10 perc alatt hozzáadunk 3,95 g l-bróm-3-klór-propánt. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd 50 ml metilénklorídot adunk hozzá. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, majd összesen 100 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott 4,3 g vörösbarna folyadékot 1,4 cm átmérőjű oszlopban levő, 11 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk. Egymás után 300 ml ciklohexánnal, 100 ml, 99:1 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyed és 100 ml, 98:2 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluálunk és 10 ml-es frakciókat szedünk. A 3-5. frakciókat egyesítjük és 40°-on 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. Száraz maradékként oldhatatlan anyagot tartalmazó, 2,7 sárga folyadékot kapunk. A maradékhoz 25 ml dietilétert adva, az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítva és a maradékot 20°-on, 20 Torr nyomáson bepárolva víztiszta sárga folyadék alakjában 2,3 g (2-piridil-metil)-(3- klór-propil)-szulfidot kapunk. (Kovasavgélvékonyrétegen kromatografálva és 50:50 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán-eleggyel futtatva, Rf értéke: 0,51.) b) 453 g 2-(2-piridil-metíl)-izotiokarbamiddihidroklorid 840 ml desztillált vízzel készült, 5°-on hűtött oldatához 10°-ot meg nem haladó hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadjuk 151 g pasztilla alakban levő nátriumhidroxid 342 ml desztillált vízzel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 20 percig 70°-on melegítjük, majd 3°-ra lehűtjük, és 3 perc alatt hozzácsepegtetjük 92,5 szemcsés nátriumhidroxid 210 ml desztillált vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet 5 percig 10°-on keverjük, majd hozzáadunk 303 g l-bróm-3-klór-propánt. A keverést ezután 20°-on 20 óra hosszat továbbfolytatjuk, majd a reakcióelegyet összesen 1100 ml metilénkloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat összesen 600 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A szűrés után kapott szüredéket 6 cm átmérőjű oszlopban levő, 380 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk, majd az oszlopot 2700 ml metilénkloriddal mossuk. Az eluátum első 600 mles frakcióját kiöntjük, majd 3200 ml frakciót gyűjtünk. Ezt a második frakciót 20°-on, 20 Torr nyomáson bepárolva, sárga folyadék alakjában 330 g (2-piridil-metil)-(3-klór-propil)-szulfidot kapunk. A 2-(2-piridil-metil)-izotiokarbamid-dihidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő: 17,6 g tiokarbamid 100 ml forró etanollal készült szuszpenziójához 60° -on 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 30 g 2-klórmetil-piridil-hidroklorid 100 ml etanollal készült oldatát. A forralást 90 percig folytatjuk, majd a lehűlés után kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk és összesen 100 ml etanollal kétszer mossuk. A kristályokat 20°-on, 20 Torr nyomáson káliumhidroxid fölött szárítva, 41,7 g 2-(2- piridil-metil)-izotiokarbamid-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 220°. A 2-klórmetil-piridin-hidrokloridot az 1 204 231 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állítjuk elő. 2. példa Az 1. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 13,5 g 2-(6-metil-2-piridil)-2-tetrahidrotiofénkarboditiosav-metilésztert használva, szűrés után kristályos termékként 5,8 g-nyi első, illetve 1,8 g második frakciót kapunk, majd a szüredék bepárlása után 5,1 g maradékot kapunk. A két (összesen 7,6 g) frakciót egyesítve, 140 ml forró etanolban oldjuk. Az oldathoz aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat 0° körüli hőmérsékleten tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 10 ml etanollal kétszer mosva és 20°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítva 5,9 g kristályos terméket kapunk. 4. fenti, 5,1 g bepárlási maradékot 100 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz aktív szenet adunk, *orrón szűrjük és a szüredéket lehűlése után 1 óra tosszat 0°-on tartjuk. A kivált kristályokat szűréstel elválasztva összesen 10 ml etanollal kétszer mos/a és 20°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítva 2,8 g kristályos terméket kapunk. Ehhez a termékhez hozzáadjuk az előzetesen kapott 5,9 g terméket, 150 ml forró etanolban feloldjuk, az oldathoz aktív szenet adunk, forrón szűrjük, majd a szüredéket lehűlése után 20°-on 1 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 20 ml etanollal kétszer mosva és 50°-on 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) szárítva, 7,4 g 2-(6-metil-2- piridil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 171°. A 2-(6-metil-2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilésztert a következő módon állítjuk elő: Az 1. példában a 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofénl arboditiosav-metilészter előállítására leírt módszert alkalmazzuk, de kiindulási anyagként 32,8 g r-(6-metil-2-piridil)-tetrahidrotiofént és 171 ml, 1,6 mólos n-butillítium hexánnal készült oldatát hasz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
