187273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofén-származékok előállítására
1 187.273 2 dathoz 0,1 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük, majd a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 5 ml etanollal mosva és 20°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítva, 6,3 terméket kapunk. Ezt a terméket 25 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,1 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük, és a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat 0°-on tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 3 ml etanollal mossuk, és 20°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk. A kapott 5,4 g terméket 85 ml forró izopropiléterben oldjuk, az oldathoz 0,1 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szüredéket lehűlése után 35 percig 5°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva összesen 24 ml izopropiléterrel kétszer mosva és 45°-on, 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) szárítva 4,2 g 2-[4-(n-butil)-2- piridil]-2-metilaminokarbotioil-tetrahidrotiofént kapunk. Olvadáspontja 102°. A 2-[4-(n-butil)-2-piridiI]-tetrahidrotiofént az 1. példában a 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofén előállítására leírt módszer szerint állítjuk elő. 22,9 g [4-(nbutil)-2-piridil-metil]-(3-klór-propil)-szulfidból barna olaj alakjában 14,4 g 2-[4-(n-butil)-2-piridil]tetrahidrotiofént kapunk. (Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és 50:50 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán-eleggye) futtatva, Rr értéke: 0,64.) A [4-(n-butil)-2-piridil-metil]-(3-klór-propil)szulfidot és az 1. példában a (2-piridíl-metil)-(3- klór-propil)-szuIfid előállítására leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 28,3 g 2-[4-nbutil)-2-piridil-metil]-izotiokarbamid-dihidrokloridotés 16,1 g l-bróm-3-klór-propánt használva sárga folyadék alakjában 22,9 g [4-(n-butil)-2-piridilmetil]-(3-klór-propil)-szulfidot kapunk. (Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és 50:50 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán-eleggyel futtatva, Rr értéke: 0,60). A 2-[4-(n-butil)-2-piridil-metii]-izotiokarbamiddihidrokloridot az 1. példában a 2-(2-piridil-metil)izotiokarbamid-dihidroklorid előállítására leírt módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagként 26,9 g (4-(n-butil)-2-klórmetil-piridin-hidrokloridot és 11,3 g tiokarbamidot használva 26,4 g 2-[4-(nbutil)-2-piridil-metil]-izotiokarbamid-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 209°. A 4-(n-butil)-2-klórmetil-piridin-hidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő: 28,9 g 4-(n-butil)-2-hidroximetil-piridint 12 perc alatt hozzácsepegtetünk 64 g tionilkloridhoz, és közben a hőmérsékletet fokozatosan 65°-ra hagyjuk felmelegedni. Ezután a reakcióelegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 75°on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott 45 g maradékot 350 ml desztillált vízben óvatosan felvesszük és összesen 250 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk. A vizes oldatot 135 ml, 2 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd 200 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva, a szüredékhez 100 ml 3 n etanolos és sósavat adva és 70°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítva, 26,9 g 4-(n-butil)-2-klórmetil-piridin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 95°. A 4-(n-butil)-2-hidroximetil-piridint F. Arena és munkatársai módszere [II Farmaco Ed. Se., 33, (5) 324 (1978)] szerint állítjuk elő. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletü új 2-(2-piridil)tetrahidrotiofén-származékok - ebben á képletben R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilamino- vagy dialkilamino-csoporttal, vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-15 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy R, és R2 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkotnak, amely adott esetben egy másik heteroatomként oxigénatomot és/vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatomot is tartalmaz - valamint savakkal alkotott addíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy a) az (II) általános képletü amint - ebben a képletben R, és R2 a fenti jelentésű-egy (111) általános képletü ditioészterrel - ebben a képletben R a fenti jelentésű és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzil- vagy karboximetil-csoportot jelent - reagáltatunk, vagy b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R a tárgyi körben megadott jelentésű, R2 hidrogénatomot és R, adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilamino- vagy dialkilamino-csoporttal, fenilcsoportta), szubsztituált 1-15 szénatomos alkilcsoportot jelent, egy (IV) általános képletü 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofén-származékot - ebben a képletben R a fenti jelentésű - szerves lítiumvegyülettel, majd egy (XI) általános képletü izotiocianáttal - ebben a képletben R, ebben az eljárásban megadott jelentésű - reagáltatunk, majd egy a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletü vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1980. március 28.) 2. Az 1. igénypont szerint a) vagy b) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R, és R2 legalább egyike 1-4 szénatomos alkilamino- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-15 szénatomos alkilcsoportot jelent, egy (II) általános képletü amint - ebben a képletben Rj és R2 a fent megadott jelentésű - az alkilamino- vagy hidroxilcsoportnak könnyen lehasítható védőcsoporttal való megvédése után reagáltatunk egy (III) általános képletü ditioészterrel, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, a terméket elkülönítjük és kíc w 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
