187262. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrahidro-1,4-benzodiazepin-2-onok előállítására
9 187262 10 2. táblázat Vizsgált anyag Dózis mg/kg NaBp (példa szerint) i.p. % 1. 20 50 2. 20 3. 20 0 4. 20 0 5. 20 20 Phénobarbital 20 60 3. táblázat Vizsgált anyag LDso mg/kg (példa szerint) p.o. 1. < 500 2. < 500 3. < 500 4. < 500 5. < 500 Phénobarbital 190.9 Az ismert enzimíndukáló anyagok általában úgy hatnak, hogy a beadást követő első Időben gátló hatást fejtenek ki, amely a hexobarbital alvásidő megnövekedésében mutatkozik meg. Az 1. táblázatból az látható, hogy a találmány szerinti vizsgált anyagok esetén a beadást kővető 1 óra múlva az alvásidő csak kis mértékben nő meg, ez különösen az 5. és a 3-4. példák vegyületelnél érvényesül. Ezzel szemben a Phénobarbital csaknem háromszorosára növeli a hexobarbital alvásidőt. A beadást követő 24 óra múlva a találmány szerinti vizsgált vegyületek a Phenobarbital-lal megegyező indukáló hatást fejtenek ki a máj enzimrendszerére, ennek következtében a szervezetbe juttatott hexobarbital gyorsabban bomlik, melyet az alvásidő megrövidülése jelez. A hexobarbital alvásidőt a májban a hexobarbital bomlásán kivül központi idegrendszeri hatás Is befolyásolhatja. A 2. táblázatból kiderül, hogy a vizsgált vegyületek a Phénobarbital hoz képest is csekély vagy szinte semmi szedatív hatással nem rendelkeznek.Tehát a vegyületek lényegileg fő hatása az enzimindukciós hatás. A 3. táblázatból látható, hogy a vizsgált vegyületek a Phenobarbitalnál is lényegesen kevésbé toxikusak. Tehát összefoglalva a találmány szerinti új I általános képletü vegyületek - az 1. példa vegyületét kivéve - 24 órás előkezelés után a Phenobarbital-lal gyakorlatilag megegyező enzimindukáló hatást mutatnak. Lényeges előnyük a Phenobarbital-lal szemben az, hogy 1 órás előkezelés után kevésbé, illetve a 3-5.példák vegyületei nem potencírozzák a hexobarbital hatását, azaz nem rendelkeznek az enzimíndukáló anyagokra általában jellemző és nem túl előnyös gátló fázissal. További előnyük, hogy szinte nincs szedatív hatásuk és a Phenobarbital-nál kevésbé toxikusak. Az I általános képletü hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterálls adagolásra alkalmas, nem toxikus, íners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, oliva olaj, stb. alkalmazhatunk. A ható-anyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp, stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy vizes oldat vagy szuszpenzió, stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat, stb. Is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatiig értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak, A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szltálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását, A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). Találmányunkat részletesebben az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 3S, 5S-1,3-dlmetil-5-fenil-7-klór-1,3,4,5- -tetrahidro-2H-1,4-benzodlazepln-2-on 10 g 3S-1,3-dimetil-5-fenil-7-klór-1,3- dihidro-2H-1,4-benzodíazepin-2-ont 50 ml ecetsavban oldunk, majd az oldathoz keverés és vizes hűtés mellett részletekben 5 g nátriumbórhidridet adunk. A keverést a beada5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
