187262. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrahidro-1,4-benzodiazepin-2-onok előállítására
3 187262 4 A találmány tárgya eljárás új racém és optikailag aktív I általános képletű tetrahidro-1.4-benzodiazepin-2-on-ok - mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil-csoport vagy nitro-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiI-csoport, R3 jelentése adott esetben fenil-, hidroxifenil-, hldroxi- vagy indolll-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, klórkarbonll-csoport vagy karbamoil-csoport és X jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifluormetil-csoport, mlmellett racém I általános képletű vegyületek esetén, ha R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 1-4 szénatomos al ki I-csoporttól különböző - gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy valamely racém vagy optikailag aktív II általános képletű dihidro-1,4-benzodiazepln-2-ont - mely képletben R1, Rz, R3 és X jelentése az I általános képletnél megadottakkal egyező - kémiai redukálószerrel vagy naszcensz hidrogénnel vagy katalitikusán aktíváit hidrogénnel redukálunk, adott esetben a kapott epimer keveréket szétválasztjuk, és kívánt esetben a kapott racém, vagy optikailag aktív I általános képletű tetrahidro-1,4-benzodiazepln-2-ont - mely képletben R1, R2, R3 és X jelentése a fent megadottakkal egyező és R4 jelentése hidrogénatom - gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk és/vagy az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyieteket valamilyen alkálifémclanáttal reagáltatjuk, vagy kívánt esetben foszgénnel reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott racém vagy optikailag aktív I általános képletű tetrahidro- 1,4-benzodiazepln-2-ont - mely képletben R1, R2, R3 és X Jelentése a fenti és R4 Jelentése klórkarbonil-csoport - ammóniával reagáltatjuk, majd kívánt esetben az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű tetrahldro-1,4-benzodizepin-2-ont - mely képletben R1, R3, R4 és X jelentése a fenti - valamilyen alkilezőszerrel kezeljük, és kívánt esetben a racém I általános képletű vegyieteket rezolváljuk. Az. I általános képletben az R1 és X jelentésében szereplő halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet, R2 és R3 jelentésében az 1-4 szénatomos alkil-csoport egyenes vagy elágazó láncú csoportot, így metii, etil-, n-propil-, I-propii, n-butil-, szek-butii, terc-butil-csoportokat jelenthet. A találmány szerinti eljárással előállított új I általános képletű vegyületek jelentős enzimindukáló hatással rendelkeznek csekély szedatív hatás mellett. Az új vegyületek a máj vegyes funkciójú oxidáz enzimrendszerét indukálják. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületekhez legközelebb álló Ismert, a 4-es helyzetben szubsztituálatlan, a 3-as helyzetben kevés szénatomos alkll-csoporttal szubsztituált racém tetrahidro-1,4-benzodlazepin -2-onok előállítására az alábbi eljárások váltak ismertté. Az 1 199 776 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás a megfelelő dihldro-származékok katalitikus hidrogénezését, a 3 522 289 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a nitrogénatomon 2-amlno-benzhidril-csoporttal helyettesített amino-ecetsavészterek intramolekuláris kondenzációját, a 155 251 sz. magyar szabadalmi leírás a megfelelő védett aminosavakkal acilezett 2-amino-benzhidrol származékok acidolitikus védő-csoport lehasítását, a 160 573 sz. magyar szabadalmi leírás a megfelelő védett aminosavval acilezett amino-benzofenon-származék katalitikus hidrogénezését, a 160 769 sz. magyar szabadalmi leírás pedig az 5-ös szénatomon aszimmetriacentrumot tartalmazó racém tetrahidro-1,4- -benzodiazepin-2-onok diasztereomer sóképzésen alapuló rezol válását ismerteti. Meglepő módon azt találtuk, hogyha a 3- -as szénatomon aszimmetria-centrumot tartalmazó dihidro-1,4-benzodiazepin-2-onokat redukáljuk, olyan új tetrahidro-1,4-benzodiazepín-2-onokat állíthatunk elő, melyekben a 3- -as szénatom eredeti konfigurációját megtartja, az azometincsoport telítésével kialakult 5-ös helyzetű aszimmetria-centrum pedig aZ alkalmazott redukálószertől, a redukció reakciókörülményeitől, mint amilyenek a hőmérséklet, oldószerek, valamint a kiindulási vegyületben lévő szubsztltuensektől függően a kiindulási 3-as szénatom aszimmetriacentrumával azonos vagy ellentétes abszolút konfigurációjú lehet. így például, ha redukálószerként katalitikusán aktivált hidrogént használunk, a későbbiekben, a példákban leírt módon, a reakció végeztével mindkét epimer keletkezhet, azonban azok az epimerek vannak túlsúlyban, amelyekben az 5-ős aszimmetria-centrum a 3-as aszimmetria-centrummal azonos abszolút konfigurációjú. Az epimer-elegy szétválasztását önmagában ismert módokon, például szét kristályosítással, sóképzéssel vagy kromatográfiás módszerek segítségével végezhetjük el. Ha redukálószerként naszcensz hidrogént használunk, ez olyan termék keletkezésének kedvez, ahol a 3-as és az 5-ös helyen azonos az abszolút konfiguráció. Azonos redukálószer alkalmazása esetén az alacsonyabb hőmérséklet és a csekély víztartalom általában azon vegyületek előállításának kedvez, amelyekben az 5-ös aszimmetria-centrum a 3-assal azonos abszolút konfigurációjú, míg a magasabb reakcióhőmérséklet és az alkalmazott oldószer magasabb víztartalma azon vegyületek előállításának kedvez, amelyekben az 5-ös helyzetű aszimmetria-centrum a 3-assal ellentétes abszolút konfigurációjú. A találmány szerinti eljárásban tulajdonképpen az 5-ös helyzetben a 3-as aszimmetria-centrummal azonos és ellentétes abszolút konfigurációjú vegyületek egyaránt keletkezhetnek, azonban a redukálószer, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
