187215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magas hatóanyagtartalmú nyújtott hatású gyógyszerészítmény előállítására
8 187215 9 Az in vitro kioldódás alapján a találmány szerinti III. és IV. összetétel felel meg a nyújtott kioldódású készítményekkel szemben támasztott követelményeknek. Az I. összetétel kioldódása, amely nem tartalmaz szétesést elősegítő anyagot, túl lassú, míg a II.-é, amely túl sok Xymcelt tartalmaz, a tabletta 5 percen belül bekövetkező szétesése miatt, túl gyors. A Xymcel mennyiségének csökkentésével azonban a kívánt kioldódási sebesség itt is elérhető. 2. példa Trimethoprim retard tabletta előállítása Ebben a példában a mikrokapszulák etilcellulóz- 15 tartalmának, szétesést elősegítő anyagtartalmának és a préselési erő nagyságának a hatóanj'ag kioldódására gyakorolt hatását mutatjuk be. Az I. példa szerinti készülékbe bemértünk 1000 ml ciklohexánt, majd feloldottunk benne 10 g poliizo- 20 butilént (Oppanol, mólsúly: 90 000), az oldathoz hozzáadtunk 200 g trimethoprimot (2,4-diamino-5-3, 4, 5- -t rimetoxi-benzil-pirimidin), amelynek szemcsemérete 2 )0 /rm-nél kisebb volt és három különböző gyártásnál h írom különböző mennyiségű (10 g, 20 g, illetve 30 g) 5 c ilcellulózt (minősége az 1. példa szerinti). A rendszert körülbelül 200 ford/min sebességgel kevertettük, és az 1 példa szerint leírt műveleteket végeztük el. A mikrokapszulákat az alábbiakban megadott menynyiségű burgonyakeményítővel és magnézium-sztea- 10 ráttal homogenizáltuk, majd nyúlásmérő bélyeggel felszerelt erőmérő rendszerrel ellátott excenteres tablet tűzőgéppel 200 mg trimethoprimot tartalmazó 10 mn átmérőjű tablettákká préseltük. A kioldódási vizsgálatokat az 1. példában leírt készülékkel végeztük, azonban a kioldódási folyamat során mindvégig a megadott összetételű mesterséges gyomornedvet- alkalmaztuk, és óránként-10 ml-es mintát vettünk a spektrofotometriás mérés céljára. A porkeverékek összetételét, a préselési erőket, illetve a tabletták hatóanyag-kioldódását az alábbiakban adjuk meg: Etilcellulóz/trimethoprin arány 1 : 20 1,5 : 20 2 : 20 Préselési erő (kX) 10 000 15 000 10 000 15 000 10 000 15 000 Porkeverék jele 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. trimethoprim mikrokapszula (g) 98 94 9S 94 94 92 94 92 94 92 94 92 burgonyakeményítő (g) 1 5 1 5 5 7 5 7 5 7 5 7 magnéziumsztearát (g) 1 1 1 i 1 i 1 1 1 1 i i Kioldódási idő (óra) 1. Kioldódott 58 76 trimethoprim, 45 55 0/ /O 21 41 15 32 20 31 17 22 2. 6S 87 64 6S 31 53 21 33 24 43 23 30 3. 77 öl 68 74 35 65 22 39 26 47 29 34 4. 89 95 75 81 41 71 29 45 30 59 30 40 5. 91 97 SÍ 87 48 80 36 50 38 69 37 45 6. — — — — 66 82 38 57 46 73 40 52 7. — — — — 73 84 44 63 54 76 46 59 A kísérleti eredmények alapján megállapítható, hogy az 1:20 arányú etilcellulóz/trimethoprim arányú mikrokapszulákból készült tabletták hatóanyag-leadása már 1 % burgonyakeményítő jelenlétében is túl gyors, míg az 2:20 etilcellulóz-trimethoprim arányú mikrokapszulák esetén 7 %-nál is több burgonyakeményítő sziiksé- 50 ges a mátrixtablettából való teljes kioldódás biztosításához. A vizsgálati eredmények jól mutatják az egyes paramétereknek a kioldódási sebességére gyakorolt hatását, amelyek figyelembevételével az optimális összeté- 55 tel meghatározható. 3. példa Xyújtott kioldódású kálium-klorid tabletta előállítása 60 A kálium-klorid mikrokapszulázását az J. példa szerint végeztük 200 g kálium-kloridot (szemcseméret-e kisebb mint 71 pm) és 20 g elilcellulózt (X100) alkalmazva. A mikrokapszulákból az alábbi porkeveréket készítettük el: kálium-klorid mikrokapszula 9S,0 g burgonyakeményítő 1,0 g, magnézium-sztearát 1,0 g. A homogenizátumból 12 mm átmérőjű, 500 mg kálium-klorid-tartalmú, 100—120 X törésszilárdságú tablettákat állítottunk elő, amelyekből a kálium-klorid kioldódása a következő volt: Kioldódási idő Kioldódott KC1- % óra í. 29% 2. 41% 3. 48,5 % 4. 53% 5. 62% 6. 67% 7. 73% 5
