187215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magas hatóanyagtartalmú nyújtott hatású gyógyszerészítmény előállítására
6 187215 7 csekké 4 óra alatt nem esnek szét — előállítására oly módon, hogy a hatóanyag szemcséit folyékony közegben vízben nem oldódó polimerrel, előnyösen etilcellulóz polimer filmmel vonjuk be, majd a bevont kristályokat legalább egy vizes közegben duzzadó, szétesést elősegítő anyaggal és egyéb, a gyógyszer-technológiában szokásos segédanyaggal keverjük, majd tablettára préseljük. A találmány szerinti eljárással legalább SO % hatóanyagot tartalmazó nyújtott hatású tabletták állíthatók elő. A találmányunk szerinti eljárás megvalósításánál először a hatóanyag szemcséinek mikrokapszulázását végezzük el. Erre a célra legelőnyösebben az etilcellulózzal ciklohexános közegben végzett mikrokapszulázás alkalmazható, amelynél a hatóanyag kristályszemcséit és a hatóanyagra vonatkoztatva 2—IS % etilcellulózt — előnyösen a Hercules cég által gyártott X—100 minőségű terméket — olyan mennyiségű ciklohexánban diszpergálunk, hogy az etilcellulóz koncentrációja 2—5 % legyen. A rendszert S0 °C-ra melegítjük, majd egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lassan szobahőmérsékletre hűtjük. A rendszerhez egyes esetekben a mikrokapszula-bevonat egyenletességének növelése érdekében poli-izobutilént is adhatunk, vagy a hatóanyag szemcséit 50 (jm alá őröljük le. A lehűlt rendszerből a mikrokapszulákat kiszűrjük, szárítjuk, szitáljuk, majd a megfelelő mennyiségű szétesést elősegítő anyaggal és szükség szerint lubrikánsanyaggal keverjük, végül nagy szilárdságú tablettákká préseljük. Az egyes hatóanyagok esetében az optimális kioldódási sebesség biztosításához szükséges paramétereket, így a hatóanyag kiindulási szemcseméreteit, eiiicellulóz-mennyiséget, a szétesést elősegítő anyag minőségét előre nem lehet megadni, de az előzőekben leírtak alapján a szakember ezt néhány kísérlet alapján könnyen megállapíthatja. Eljárásunkat az alábbi példákon mutatjuk be anélkül azonban, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa Nyújtott kioldódásai, L-a-metildopa hatóanyagot tartalmazó tabletta előállítása Visszafolyató hűtővel, keverővei ellátott 2 literes gömblombikba bemérünk 200 g L-a-metil-dopát (szemcsemérete kisebb mint 50 /an) és 20 g etilcellulózt (minőség X—--100, etoxitartalma 47,5—-19 %, viszkozitása 25 °C-on 5 s %-os S0:20 arányú toluol—etanol-elegyben 100 mPa) és 1000 ml eiklohexánt. Állandó sebességű, kb. 200—250 ford/perc keverés mellett a port felszuszpendáljuk, és vízfürdő alkalmazásával a rendszert S0 °C-ra melegítjük. A reflux megindulása után a keverést még ezen a hőmérsékleten 30 percig folytatjuk, majd állandó keverés mellett, kb. 1 óra alatt 40 °C-ra lehűlni hagyjuk. Lehűlés során a szemesek etilcellulózzal való bevonódása megtörténik. A rendszert ezután hideg vízzel 20 °C alá hűtjük, a mikrokapszulákat szűréssel elkülönítjük, majd tálcára kiterítve szobahőmérsékleten megszárítjuk. A kapott terméket 1 mm fonaltávolságú szitán átszitálva gördülékeny, nem tapadó granulátumot kapunk. A terméket mikroszkóp alatt vizsgálva zömmel 100—300 fjm-es, közel izodiametrikus agglomerátumoknak mutatkoznak, amelyek polarizált fényben sem mutatnak kristályos jelleget. Amennyiben a mikrokapsznlázást 100 /nn-nél nagyobb L-a-metil-dopával végezzük el, 5 úfrv f. kristálvszemcsék csúcsait az etilcellulóz nem vonja be. A fenti mikrokapszulákból az alábbi porkeverékeket állító! tűk elő kettőskúpos keverőkészülékben végzett, 20 peTcs homogenizálással: 10 Keverékben lévő mennyiség (g) Anyag neve I. II. III. IV. 15 L-x-netildopa mikrokapszula 88,7 88,7 SS,7 SS,7 mikrokristálvos cellulóz 10,3 6,3 6,3 9,4 burgonyakeményítő — — 4,0 — 20 karboxi-metil-eellulóz-Xi (Nymcel) _ 4,0 _ 0,9 magr ézium-sztearát 1,0 1.0 1,0 1,0 100,0 100,0 100,0 100,0 25 Az így kapott porkeverékből 500 mg L-x-metildopát tartalmazó, 12 mm átmérőjű, 100—120 kX törési szilárdságú tablettákat préseltünk. A kioldódási vizsgálatokat USP XX. szerinti szétesésvizsgáló készüléket alkalmazva half-change” mód- 30 szer szerint végeztük, azaz a kioldást az első órában mesterséges gyomornedvvel kezdtük el, majd a kioldóközeg felét minden órában mesterséges bélnedvvel pótoltuk. 35 Mesterséges gyomornedv összetétele: 2 g Na Cl, SO ml n sósav, 1000 ml-re desztillált vízzel feltöltve. Mesterséges bélnedv összetétele: 4Q S,05 g Xa;HP04, 1,56 g XaH:P04, 1000 ml-re desztillált vízzel feltöltve. A vizsgálat során a készülék tartókosaraiba 6-6 db tablettát tettünk, majd a kosarat S00 ml kioldóközeget 45 tartalmazó 37 cC-on termosztált főzőpohárban vertikale irányban 2,5 cm-es amplitúdóval 30 s-1 sebességgel mozgattuk. A kioldóközeg felének kicserélésekor a visszamaradó folyadékból az L-a-metildopa koncentrá- ■ cioji.t spektrofotometriásán határoztuk meg. 5Q A kioldódási vizsgálat eredménye: Kio dódási idő Kioldódott hatóanyag mennyisége % 55 J. II. III. IV. 1 óra 26,5 9S,3 44,5 44,0 2 óra — 55,8 55,9 3 ói a 66,8 71,1 4 ó:a 36.6 — i Oj i 92,9 5 ói a 39,6 — 82,9 92,9 6 óra 42,8 — 89,0 99,4 7 óra 46,4 — — 102,2 8 ó-a 50,0 — — — 4
