187205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-etoxi-benzilalkohol-származékok és sóik, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
2 187205 3 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű új amino-etoxi-benzilalkoholok és sóik, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó új gyógyászati kész í t m é nye k e lőál 1 í t á sá ra. Az (I) általános képletben: R, hidrogénatomot, halogénatomot, trihalogén-metil-, l—4 szénatomos alkil- vagy 1—1 szénatomo.s alkoxicsoportot jelent, R; halogénatomot, trihalogén-metil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel, Ra és Rj metilcsoportot jelent, vagy a szomszédos nítrogénatommal együtt legfeljebb 8-tagii, telített gyűrűt alkothat, a 6-tagú gyűrű adott esetben további heteroatomként oxigénatomot is tartalmazhat. A találmány szerinti vegyiiletekhez hasonló szerkezetű vegyiiletek előállítását ismertetik az alábbi irodalmi helyeken: C. A., 22., 410*; 35., 1781*1 40., 4712-; 42., P 1015 b; 47., 9548 e; 50., 12 390 ej 50., 2509 i; 55., 17 915 e; 55., 15 413 b; 75., P 103 682 bj 76., P 119 921 k; 82., 16 477 g; 00., 86 082 g; 02., 52 927 b, nem tesznek azonban említést arról, hogy az előállított vegyiiletek gyógyászati hatással rendelkeznének. A találmány" szerinti (I) általános képletű új vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: a) egy (II) általános képletű propiofenont — a képletben R3 és R4 jelentése a fenti — (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel — a képletben R, és R2 jelentése a fenti és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, kálium- vagy nátriumatom vagy MgX-csoport, ahol X jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol R, és R, jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — (V) általános képletű szekunder aminnal —a képletben Ra és Rj jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy c) egy (VI) általános képletű benzofenont — a képletben R,, R,, R3 és R4 jelentése a fenti — etilcsoportot tartalmazó szerves fém-vegyülettel, különösen etil-magnézium-halogeniddel vagy etil-lítiummal reagáltatunk, vagy d) egy (VII) általános képletű propiofenont — a képletben Rj és R, jelentése a fenti — (VIII) általános képletű Grignard-vegyiilettel — a képletben R3 és R, jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy e) egy (IX) általános képletű vegyületet, előnyösen alkálifém- vagy kvaterner ammónium-fenolátja alakjában — a képletben R, és R» jelentése a fenti — (X) általános képletű tercier aminnal — a képletben R3 és Rj jelentése a fenti és X jelentése aril-szulfoniloxi-, alkil-szulfoniloxicsoport vagy" halogénatom-reagáltatunk előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, és kívánt esetben az a—e) eljárások bármelyike szerint előállított terméket savaddíciós vagy kvaterner ammóniumsóvá alakítjuk, vagy ha a terméket savaddíciós sója alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és/vagy a szabad bázis savaddíciós vagy kvaterner ammónium-sóját képezzük. A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (II), (VI) és (VIÍ) általános képletű ketonokat például Friedel-C'rafts ketonszintézissel szintetizálhatjuk (d. .4. Olnh: Friedel-Craftsand related reactions, III/1. kötet., Kd.; Interscience Publishers (1964), 1—63. oldal. A (III) és (Viri) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált aril-halogenidből ismert módon Grignard-reagetns készítünk (M. S. Kharash és munkatársai Grignard reactions of nonmetallic substances, Kd., Prentice- Hall. Inc. (1951) 5—90; oldal), az alkálifémorganikus vegy ületeket pedig például a Hő iben — Weiß:Methoden der Organischen Chemie, XIII/1. kötet 134—159., 389--405. (1970) módszere szerint állíthatjuk elő. A TV) és (IX) általános képletű vegyiiletek például megfelelően szubsztituált propiofenonokból a megfelelő Grignard-reagensekkel történő reagáltatással szintetizálhatok az irodalomban ismert eljárások szerint (például M. 8. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall Inc., (1954) 138—143. oldal). A találmány" szerinti a) eljárás egy" előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű propiofenont vízmentes, közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk: a (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel, előnyösen a megfelelően szubsztituált fenil-magnéziirn-kloriddal vagy" -bromiddal/vagy a megfelelően szubsztituált fenil-lítiummal. A reakció lefolytatására protont le nem adó szerves oldószert, például alifás étereket, így dietil-étert, di(n-butil)-étert, dietilén-glikol-dimetil-étert, aliciklusos étereket, így tetra hidroforé nt, dioxánt, alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például ligroint, benzolt, tcluolt, xilolt vagy dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszíor-amidot vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. A szerves fém-v egyíiletet legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk. A reagáltatást előnyösen közömbös gázatmoszférában, például nitrogén vagy argon atmoszférában végezzük. A reakcióhőmérséklet 60 °C és az oldószer forráspontja között változhat, előnyösen —30 °C és 100 °C között hajtjuk végre a reakciót. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet elbontjuk, előnyösen az ammónium-klorid vizes oldatát alkalmazzuk, és a képződött (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A terméket ismert módon, például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk. A b) eljárás szerint a (IV) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése előnyösen klór- vagy brómatom, (V) általános képletű szekunder aminnal reagáltatjuk A reakciót előnymsen szerves oldószerben, valamely — a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas — bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, étereket, így" dioxánt, alkoholokat, így etanolt, észtereket, így" etil-acetátot, savamidokat, így dimetilformamidot, ketonokat, így acetont, metil-izobutilketont vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat vagy az (V) általános képletű amin fölöslegét alkalmazhatjuk. Ha a hidrogén-halogenidet megkötő szerként az (V) általános képletű amin fölöslegét vagy tercier szerves bázist használunk, ezek egyszersmind oldószerül is szolgálhatnak. A reakciót 20 °C és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. A reakció lejátszódása után. a termé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
