187205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-etoxi-benzilalkohol-származékok és sóik, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
4 187205 5 két elkülönítjük. A reakcióelegy feldolgozását például oly módon végezhetjük, hogy a reakcióelegyet vízre öntjük, majd a terméket oldószeres extrakcióval elkülönítjük, a szerves fázist vízzel halogénmentesre mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A nyersterméket például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk. A c) eljárás szerint egy (VI) általános képletű benzofenont előnyösen etil-magnézium-bromid vagy etil-magnézium-jodid vagy etil-lítium legalább egy mólekvivalens mennyiségével hozunk reakcióba. A reakciót közömbös, vízmentes szerves oldószeres közegben valósítjuk meg, az a) eljárásban leírt módon. Ad) eljárás szerint a (VIII) általános képletű Grignard-vegyületeket, előnyösen azokat, amelyekben X jelentése brómatom, vízmentes közömbös szerves oldószeres közegben az a) eljáráshoz hasonló módon, legalább ekvimoláris mennyiségű (VII) általános képletű propiofenonnal reá gáltatjuk. Az e) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy a (IX) általános képletű vegyületet, előnyösen alkálifém- vagy kvaterner ammónium-fenolátja formájában kondenzáljuk a (X) általános képletű tercier aminnal. Tercier aminként például a (X) általános képletű vegyidet tozilátját, mezilátját, bromidját, célszerűen kloridját alkalmazzuk, szabad bázis vagy adott esetben valamely sója, például hidrogén-halogenidje formájában. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre vízmentes közegben vagy adott esetben víz és szerves oldószer jelenlétében. Szerves oldószerként például észtereket, így etil-acetátot; étereket, így dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert; szénhidrogéneket, így Iigroint, benzolt, toluolt, xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, klór-benzolt; savamidokat, így dimetilformamidot; ketonokat, így acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont; alkoholokat, így etanolt, propánok stb. alkalmazhatunk. A (IX) általános képletű vegyületekből a fenolátokat önmagukban ismert módszerekkel képezhetjük, például alkalifém-alkoholátokkal, -amidokkal, -hidridekkel, -hidroxidokkal, -karbonátokkal vagy kvaterner ammónium-vegyiiletekkel. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vágj' tercier szerves bázisokat, például nátrium-hidroxidot, káliumhidroxidot, kálium-karbonátot, trietil-amint, piridint stb. alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például alkálifém-halogenidet, előnyösen alkálifémjodidot használhatunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást. Az (I) általános képletű vegyiileteket adott esetben savaddiciós sóvá vagy kvaterner ammónium-sóvá alakíthatjuk önmagában ismert módszerek szerint. Savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, például hidrogén-halogenideket, így sósavat, hidrogén-bromidot stb., kénsavnt, foszforsavakat, hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, oxálsavat, glikolsavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat, aszkorbinsavat, citromsavat, nhnasavat, szalicilsavat, tejsavat, benzoesavat, fahéjsavat, aszparaginsavat, glutaminsavat, N-acetilaszparaginsavat, X-aeetil-ghitaminsavat, alkilszulfonsavakat, így metánszulfonsavat, arilszulfonsavakat, így p-toluol-szulfonsavat stb. A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy az (I) általános képletű vegyidet közömbös oldószerrel készített oldatához, így például etanolos oldatához hozzáadjuk a megfelelő savat, és a sót előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például dietil-éterrel kicsapjuk. A kvaterner sóképzéshez előnyösen rövidszénláncú alkil-, alkenil- vagy benzil-halogenidet vagy alkil-szulfátokat alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben, célszerűen aeetonban, acetonitrilben, etanolban vagy ezek elegyeiben végezhetjük, szobahőmérséklet és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten. A képződött kvaterner sót például szűréssel különítjük el, és szükség esetén kristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonsága az, hogy indukálják a máj poliszubsztrát monooxigenáz enzimrendszerét, amelynek alapvető szerepe van az anyagcsere folyamatok szabályozásában, az endogén és exogén anyagok biotranszformációjában. E hatásuknál fogva a talá’mány szerinti vegyületek a gyógyászatban széles körben alkalmazhatók, így például enzimopátiás ikteru szókban, Gilbert-kórban, neonatális hiperbilirubinémiákban, a Gushing-kór, Stein—Leventhalés Crigler— Najjar szindróma, tireotoxikus krízisek, ihtrahepatikus kclesztázisok, nutritiv allergiák kezelésére stb. (diagnosztikai módszerek, például kolecisztográfia hatásfokának javítására). Indukáló vegyidéiként a terápiában főleg a fenobarbitált alkalmazzák, ennek azonban — a sz ik séges dózisban — központ i idegrendszeri (altató, légzésdeprimáló) mellékhatásai vannak, ezért fokozott igény mutatkozik olyan szelektív hatású enzimindukáló vegyületek iránt, amelyeknek indukáló hatása mellett nincs más farmakodinámiás aktivitásuk. Az enzimindukáló hatás meghatározására a következő módszereket alkalmaztuk. A hexobarbitál oxidáz aktivitás változásának méréséhez a vizsgálatokat 50—60 g-os nőstény Harm.— Wistar patkányokon végeztük, amelyek a vizsgálandó vegyiileteket egy alkalommal, 40 mg/kg dózisban, szájon át kapták. A kezelés után 1 és 24 órával az állatokat 60 mg/kg hexobarbitál nátrium intravénás adagjával narkotizáltuk, és az állatok alvásidejét a righting re’lex kiesésétől a teljes ébredésig mértük (N oordhoex J.: Eur. J. Pharmacol, 3., 242., 1968). összehasonlító vegyiiletként fenobarbjtalt alkalmaztunk. Meghatároztuk a csoportok átlagát, a standard hibát és az eredményeket a kontroll °0-ában adjuk meg az 1. táblázatban. Az alkalmazott rövidítések: x = átlagérték, S. E. = az átlag standard hibája, n = állatszám. A kontrol] csoportot placcbóval kezeltük. Kontroll = 37,8 ± 3,9x + S. E. perc (1) 35,2 ± 1,78\ ± S. E. perc (2) A = a-et il-a-(3-trifluor-metiI-fenil)-4-[2-(pi peridin-]-il)-etoxi]-benzilalkohol B — a-etil-o-(3-trifluor-metil-fenil)-4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-l>enzi]alkohol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
