187204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dietil-amino-alkiloxi-benzhidrol-származékok, valamint savaddiciós és kvaterner sóik és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
8 187204 9 4. táblázni Vegyidet Katalepszia gátlás Antirczer- Oxotremo- Toxieitás pin rin hatás gátlás elhullott (HÍV mg/kg) (KDm mg/kg) (EDm mg/kg) állatok (V C 20,0 30,0 160,0 0 (hatástalan) D 18,8 17,0 100,0 0 (hatástalan) Imipramin 13,7 15,0 50,0 80 Az eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vegyiiletek jelentősen antagonizálják az etanolnak mind a központi idegrendszert deprimáló, mind stimuláló hatását. Az alkoholos narkózis idejét lényegesen rövidítik, hatásuk 50-szer kisebb dózisban eléri, illetve meghaladja a referens L-cisztein hatását. Az etanolos hiperaktivitást normalizálják, önmagukban a lokomotoro.s aktivitást nem befolyásolják, az ataxiát erősen mérséklik, Antidepresszív hatásuk az imipraminéval azonos nagyságrendű, de azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy ellentétben a triciklusos antidepresszánsokra, így az imipraminra is jellemző mellékhatásokkal, főleg antieholinerg mellékhatással nem rendelkeznek. Toxicitásuk az imipraminéhoz viszonyítva kedvezőbb. A találmány szerinti vegyiileteket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan é.s/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granulálóanyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, poli-vinil-pirrolidont vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de haszhálhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadhéziv és esúsztatóanyagként talkumot, kolloidális kova savat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. E/.után a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató- és antiadhéziv segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésén'a tablettát oszt órovátkával lát juk el. A tablettákat a hatóattvag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállít hat juk. A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítésné! általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, így étikor, cellulóz-származékok (metil- vagy etil-cellulóz-, karboximetil-cellulóz-nátrium stb.), poli-vinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínczékek, éleim i.szerfest éklakkok, aromaanyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük. Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszát, un. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, például keményített növényi olajokat, 12—18 szénatomos zsírsavak triglieeridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításakor a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, például poli-oxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben, és/vagy különböző szerves oldószerekben, például glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezen kívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerváló szereket, például benzilalkoholt, p-Dxi-benzoesav-metil- vagy -propilésztert, benzalkóni nn-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb., továbbá antioxidánsokat, így aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképző anyagot, például etilén-diamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, így lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizá’juk. A napi adag a beteg állapotától függően 0,1— 300 mg,/kg, előnyösen 2,0—160 mg/kg hatóanyag lehet, előnyösen kisebb részadagokban. Antidepresszív hatású vegyiiletek esetén a napi adag a beteg állapotától függően 0,5—100,0 mg/kg, előnyösen 1,5—20,0 mg/kg részadagokban. A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 3-Trithior-metil-4’-[3-(dietil-araino)-propoxi]-a-etil-benzhidrol 3,7 g magnéziumforgácsból és 33,8 g 3-bróm-benzotritluoridból 100 ml tetrahidrofuránban készített Grignard-reagenshez keverés és visszafolyató hűtő alatti cm he forralás közben 26,3 g 4-[3-(dietil-amino)-propoxi] propiofenon 60 ml tetn liidrofuránnal készített oldatát csöpögi etjük hozzá. A reakcióelegyet ezután tov íbhi 30 percen át ernyhén forraljuk, majd lehűtjük és telített vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük. A vizes fázist tetrahidrofuránnal extraháljuk, a tctrahidrofuráiios fázisokat egyesítjük és telített, vizes nátriut-i-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárít juk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vákuumban desztilláljuk. így 21.1 g. címben szereplő vegyiiletet kapunk, amelynek forráspont ja 186- 1SS °C 13,3 Pa, olvadáspont ja 4 1 16 cC. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
