187204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dietil-amino-alkiloxi-benzhidrol-származékok, valamint savaddiciós és kvaterner sóik és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
IS 7 21 > 4 3 A találmány tárgya eljárás az (I) álfa lános képlet ií, gvógvászat ilag hatásos új d ietil-a minő-,-illő >xi-henzhidrol származékuk. valamint savaddíciós és kvaterner sóik i;sa/. azokat tartalinazii gyógyászat i készítmények előállítására. Az (II általános képletben R, hidrogénatomot, halogénatomot. trihalogén-meti 1 -. 1 fszénatomos alkil- vagy 1 4 szénatomos alkoxiesoportot jelent, Rí halogénatomot. trihalogén-metil-, 1 I szénatomos alkil- vagy 1 4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel és n értéke I, 2, 3 vagy 4. A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegviiletek előállítását ismertetik az alábbi irodalmi helyeken: C. A. 22., 410'; Ró., 17S1-; 40., 1712': 42., P 1015 b: 47., 9548 e: 00., 12 390 e: ■'>()., 2509 i; ■')■'>.. 17 Ülő e: 00., lő 413 b: 70., P 103 682 b; 70.. P 119 921 k: ,S2., 10 477 g; 90., 80 0S2 g; 92., 52 927 b, nem tesznek azonban említést arról, hogy az előállított vegyiiletek gyógyászati hatással rendelkeznének. A találmány szerinti (I) általános képletéi új vegyilletőket az alábbi eljárásokkal állíthat juk elő: a) egy (II) általános képletű propiofenont — a képletben n jelentése a fenti — egy (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel — a képletben Rt és R., jelentése a fenti é.sM jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium-, káliumatom vagy MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyiiletet — a képletben R„ R2 és n jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — dietil-anűnnal reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, vagy c) egv (V) általános képletű benzofenont —a képletben R,, R. és n jelentése a fenti — etilcsoportot tartalmazó szerves fém-vegyülettel, különösen etil-magnézium-halogeniddel vagy etil-lítiummal reagáltatunk, vagy d) egy (VI) általános képletű propiofenont — a képletben Rt és R2 jelentése a fenti — egy (VII) általános képletű Grignard-vegyiilettel —a képletben n jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — reagáltatunk vagy e) egy (VIII) általános képletű vegyiiletet — a képletben R, és R, jelentése a fenti — előnyösen alkálifémvagy kvaterner ammónium-fenolátja alakjában egy (IX) általános képletű tercier aminnal —a képletben X jelentése alkil-szulfonil-oxi-, aril-szulfoniloxi-csoport vagy halogénatom —vagy annak sójával reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlét étien, vagy f) egy (X) általános képletű vegyiiletet — a képletben Rlf R, és n jelentése a fenti és Z jelentése etinilvagy vinil-csoport *m. redukálunk, és kívánt esetben az n—J) eljárások bármelyike szerint előállított terméket- savaddíciós vagy kvaterner ammónium-sóvá alakítjuk, vagy ha a terméket savaddíciós sója alakjában kapjuk, kívánt .esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és/vagy a szabad bázis savaddíciós vagy kvaterner ammónium-sóját képezzük. A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (II), (V) és (VI) általános képletű ketonokat például Friedel-Crafts ketonszintézissel szintetizálhatjuk [G. ,4. Olnh: Friedol-C'rafts and related reactions. Ill I. kotef, Kd.: Interscience Publishers (196 H, 1 ti3. nldal|. A till) és (VI1) általános képletű vegviileteket például ligv állíthatjuk elő, hogy a megfelelő aril-hnInnenidből ismert módon (Irignard-reagenst készítünk |.l/. V. h hnri'x/t i <t minikn/iirmi: Grignard reactions of nonmetallic substances. Kd., Prentice-Hall. Inc. (1954.) 5 90. o da 11. az alkálifém-organikus vegyiileteket például a llntibi ii II < i/l: Methoden der Organischen Chemie, XIII 1. kötet, 134 -159.; 3S9 10.5. oldal (1970) módszere szerint állíthatjuk elő. A (IV) és (X'III) általános képletű vegyiiletek például a megfelelő propiofenonokból szintetizálhatok, flrignard-reagensekkel történő reakcióval, az irodalomban ism-'rt eljárások szerint [például 4/. S. Khnrnah é>t mnnhitúrxiii: flrignard reactions of nonmetallic substances, Kd., Prentice-Hall In. (1954) 13-8 —143. oldal]. A (X) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy — ha Z jelentése vinilcsoport — a (VI) általános képletű benzofenont vinilmagnézimn-halogeniddel reagáltatjuk, vagy ha Z jelentése etinil-csoport, a (VI) általános képletű benzofenont etinilezziik, például a ICO 769 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon. A találmány szerinti n) eljárás egy előnyös foganato.sítási módja szerint a (II) általános képletű propiofenont vízmentes közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk a (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel, előnyösen a megfelelően szubsztituált fenil-magnézium-kloriddal vagy -bromiddal, vagy a megfelelően szubsztituált fenil-lítiummal. A reakció lefolytatására protont le nem adó szerves oldószert, például alifás étereket, így dietil-étert, di-n-butil-étert, dietilén-glikol -dimetil-étert, aliciklusos étereket, így tetrahidrofurándioxánt, alifás vagy aromás szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, xilolt vagy dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforamidot vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. A szerves fém-vegyületet legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk. A reakciót előnyösen közömbös gázatmoszférában, például nitrogén- vagy argonatmoszférában valósít juk meg. A reakcióhőmérséklet —60 °C és az oldószer forráspontja között változhat, előnyösen —30 cC és 100 °C között hajtjuk végre a reakciót. A reakció lejátszódása után a reakcióelegvet elbontjuk, előnyösen ammónium-klorid vizes oldatát alkalmazzuk, és a képződött (I) általános képletű vegyiiletet elkülönítjük. A terméket ismert módon, például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk. A b) eljárás szerint a (IV) általános képletű vegyiiletet, amelyben X jelentése előnyösen klór- vagy brómatom, dietil-aminnal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, valamely — a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas — bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például szénhidrogének :t, így ligroint, benzolt, toluolt, halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, étereket, így dioxánt, alkoholokat, így etanolt, észtereket, így etilaeetátot, savamidokat, így dimetil-formamidot, ketonokat, így a cet ont, mert il-izobutil-ket ont vagy a felsorolt old/szerek elegyét alkalmazhatjuk. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, vagy a dietil-amin fölöslegét alkalmazhatjuk. .5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
