187204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dietil-amino-alkiloxi-benzhidrol-származékok, valamint savaddiciós és kvaterner sóik és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
4 187204 5 Ha a hidrogén-halogenidet megkötő szerként a dietil-aniin fölöslegét vagy tercier szerves bázist használunk, ezek egyszersmind oldószerül is szolgálhatnak. A reakciót 20 °C és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. A reakció lejátszódása után a terméket izoláljuk. A reakcióelégy feldolgozása történhet például oly módon, hogy a reakcióelegyet vízre öntjük, majd a terméket oldószeres extrakcióval különítjük el. A szerves fázist vízzel halogénmentesre mossuk, szárítjuk, hepároljuk. A nyersterméket például desztilláeióval vagy kristályosítással tisztíthatjuk. A r) eljárás szerint az (V) általános képletű benzofenont előnyösen etil-magnézium-bromid vagy etil-niagnézium-jodid vagy etil-lítium legalább egy mólekvivalens mennyiségével hozzuk reakcióba. A reakciót közömbös vízmentes szerves oldószeres közegben valósítjuk meg, az n) eljáráshoz hasonló módon. A d) eljárás szerint a (YI1) általános képletű Qrignard-vegyilletet, előnyösen azokat, amelyekben X jelentése brómatom, vízmentes közömbös szentes oldószeres közegben reagáltatjnk az a) eljáráshoz hasonló módon, legalább ekvimoláris mennyiségű (VI) általános képletű propiofenonnal. Az e) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy a (VIII) általános képletű vegyiiletet, előnyösen alkálifém- vagy kvaterner annnónium-fenolátja formájában kondenzáljuk a (IX) általános képletű tercier aminnal. Tercier aminként például dietil-amino-alkíl-mezilátot, -tozilátot, -bromidot, célszerűen -kloridot alkalmazhatunk, szabad bázis vagy adott esetben valamely sója, például hidrogén-halogenidje formájában. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, sav megkötőszer jelenlétében hatjuk végre vízmentes közegben vagy adott esetben víz és szerves oldószer jelenlétében. Szerves oldószerként például észtereket, így etil-aeetátot; étereket, így dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert; szénhidrogéneket, igv ligroint, benzolt, toluolt, xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, igy kloroformot, klór-benzolt; savamidokat, így dimetil-formamidot; ketonokat, így aeetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont; alkoholokat, így etanolt, propánok stb. alkalmazhatunk. A (Vili) általános képletű vegyiiletekből a fenolátokat önmagukban ismert módszerekkel képezhetjük, így például alkálifém-alkoholátokkal, -amidokkal, -hidridekkel, -hidroxidokkal, -karbonátokkal vagy kvaterner ammonium vegyületekkel. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vugv tercier szerves bázisokat, például nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot, trietil-amint, piridint stb. alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például alkálifém-halogenidet. előnyösen alkálifém-jodidot használhatunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást. Az/) eljárás foganatosítási módja szerint az (X) általános képletű etinil-. illetve vinil-vegyiiletck redukcióját katalitikus hidrogénezésse! végezzük. Hidrogénező katalizátorként fémeket, így például rutéiiiumot. palládiumot, platinát, nikkelt, vasat, rezet, kobaltot, krómot, cinket, molifidént. volfrámot stb.. valamint ezek oxidjait és szultidjait használhat juk. Az alkalmazott katalizátorokat például lígy állíthatjuk elő. hogy nem változó oxidjaikat közvetlenül a reakcióedényben hidrogénnel redukáljuk. Ez az eljárás alkalmazható ekkor, ha finom eloszlású platinát vagy palládiumot használunk katalizátorként. A katalitikus hidrogénevést olyan katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó felületére csaptak ki, ilyen hordozó lehet például a csontszén, szilíeium-dioxid, alumínium-oxid, az alkáliföldfémek sziilí ltjai és karbonátjai. A redukció elvégezhető Raney-nikkel jelenlétében is. A katalitikus hidrogénezést előnyösen palládium, célszerűen csontszenes palládium vagy Kaney-nikkel jelenlétében végezzük, valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben. Oldószerként például rövidszénláncú alifás alkoholokat, étereket, észtereket, alifás, eikloalifás és aromás szénhidrogéneket vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A hidrogénezés történhet légköri vagy magasabb nyomáson, előnyösen 500 kPa alatt, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A redukciót előnyösen szobahőmérsékleten, légköri nyomáson, a hidrogénfelvétel megszűnéséig végezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a terméket például desztillációval vágj* kristályosítással tiszti: hatjuk. Az (I) általános képletű vegyiileteket kívánt esetben ismert módon savaddíciós sóvá vagy kvaterner ammóni im-sóvá alakíthatjuk. Savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, például hidrogén-halogenideket, így sósavat, hidrogénbromidot stb. kénsav at, ■foszforsavakat, hangyasavat, ecet savat, propionsavat, oxálsavat. glikolsavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat, aszkorbinsavat, eitromsavat, almasavat, szalicilsavat, tejsavat, benzoesavat, fahéjsavat, aszparaginsavat, glutaminsavat, X-acetil-aszparaginsavat, X-acetil-glutaminsavat, alkil-szulfonsavakat, így metánszulfonsavat, aril-szulfonsavakat, így p-toluol-szulfonsavat stb. A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy az (I) általános képletű vegyidet közömbös oldószerrel készült oldatához, például etanolos oldatához adjuk a megfelelő savat, és a sót előnvosen valamelv vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így például dietil-éterrel kicsapjuk. A kvaterner sóképzéshez előnyösen rövidszénláncú alkil-, alkenil- vagy benzil-halogenidet vagy alkil-szulfátokat alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben, célszerűen acetonban, acetonitrilhen, etanolban vagy ezek elegyeiben végezhetjük szobahőmérséklet és az oldószerek forrás] ontja közötti hőmérsékleten. A képződött kvaterner sőt például szűréssel izoláljuk, és szükség esetén kristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, rövidítik az etilalkoholos narkózis idejét, illetőleg antidc| ressziv hatásúak, ezért a gyógyászatban kiterjedten alkalmazhatók akut alkoholos intoxikáció, illetőleg depressziós kórképek kezelésén1. A vegviileteknek az etanolos narkózisra gyakorolt hatását IfiO ISO g-os vegyesivarú Hanti.-Wistar patkányokból álló (n=10) csoportokon vizsgáltuk, amelyelet a vizsgálatok előtt lti órán át éheztettiink. Az állatokat az (1) általános képletű vegyületek különböző dózisaival kezeltük orálisan. A kezelés után 1 órával a patkányoknak 3,5 mg kg etanolt adtunk intraperito* ncálisan (i. p.). Az adatok alvásiilejét a righting re.'lex 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 fit)
