187167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati célú, új típusú polinukleáris vas(III)-vegyeskomplex hatóanyagú oldat előállítására
1 187 167 2 A találmány tárgya eljárás új típusú, elektromosan semleges polinukleáris vas(I II)-vegyes komplex hatóanyag gyógyászati célú oldat előállítására. Ismert, hogy az ún. vashiány betegség gyógyítására alkalmazott vaskészítmények száma igen nagy. Jelentős vashiány esetén parenterális vasbevitelre is sor kerülhet. Ionos állapotú vas parenterálisan nem adható, mert a Fe3+-ion a fehérjéket kicsapja. A parenterális célra alkalmazott készítmények szerves vas-komplexeket tartalmaznak. A készítményeknek a humán célokon túl jelentős állatgyógyászati szerepük van. Az eddig injekciós oldat céljára alkalmazott vaskomplexek kialakítását és az oldat kémhatásának beállítását erős lúggal biztosították (Ilyenek például a 665 410 számú kanadai szabadalmi leírásban, ill. az 52 363 számú egyiptomi szabadalmi leírásban ismertetett eljárások.). Az eljárások legfőbb hátránya, hogy az ionmentesítést külön dialízissel (például a 3 234 209. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint), vagy ioncserével (például a 665 410 számú kanadai szabadalmi leírás szerint), vagy szerves oldószerrel történő kicsapással (például az 1 149 137 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint) kell elvégezni. Ismert, hogy a vastartalmú injekciós oldatokban a vas egyféle szerves ligandummal (például az l 149 137 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módon) vagy kétféle szerves ligandummal képzett komplex formában van jelen. Ez utóbbira jó példa a 689 779 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett megoldás. Ezen módszerekkel azonban nem küszöbölhető ki az eddig ismert megoldások legnagyobb hátránya, miszerint a szövetek közé beinjektált vas a szervezet pillanatnyi igényétől függetlenül és szabályozhatatlan módon kerül a keringésbe. A szakirodalomban ismert, hogy a legújabb készítmények sem elégítik ki azt az alapvető követelményt, hogy a szövetekből történő vasfelszívódás csak megközelítőleg is egyenletes legyen [Magyar Állatorvosok Lapja 35, 444 (1980)] A találmány célja - az eddig ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével - olyan vas-komplex készítmény kidolgozása, mely közel izotóniás, molekuláris oldatot ad, és az eddig ismerteknél kedvezőbb felszívódást biztosít. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a vas(III) és a szerves ligandumok (polialkoholok és származékaik pl. dextrán és cukorsav) közötti kölcsönhatás vizes oldatban protonleadással jár, ami részben a szerves ligandum, részben a vas hidrátszférájában kötött egyes vízmolekulák deprotonálódásának (a hidroxo-vegyeskomplex képződésének) az eredménye. E deprotonálódási folyamat potenciometriás analitikai követése útján meghatározható a vegyeskomplex hidroxo-Iigandum-tartalma, amely vasatomonként 2,0-2,6 hidroxidnak bizonyult. Az injekciós oldat megfelelő kémhatásának biztosítására a fenti folyamatban termelt protonokat semlegesíteni kell, hogy az oldat kémhatása pH >4,5 érték legyen. Megállapítottuk, hogy legelőnyösebb ha a vasat vas(III)-acetát formájában visszük be a rendszerbe. A vegyeskomplex kialakulása során szabaddá váló protonok a vassal bevitt acetátot protonálják. Az így keletkező ecetsav a rendszerből vízgőzdesztillációval eltávolítható. Ilyen módon az oldat megfelelő kémhatását biztosító semlegesítési reakció során nem kerülnek szabad kationok (még alkáliionok sem) a rendszerbe. A vas-acetátként bevitt vas az elektromosan semleges vegyeskomplex központi atomja lesz. Az esetleg feleslegbejutott vas(III) vas-hidroxid formában kiválik és az oldatfázistól centrifugálással elválasztható. A fentiek alapján a találmány eljárás újtípusú, vas(III)-vegyes komplex hatóanyagtartalmú injekciós készítmény előállítására, amely abban áll, hogy frissen készített vas(III)-acetát-oldat egységnyi mennyiségét 100 mg/ml Fe3+-tartalomra számított 0,5-1,0 ekvivalensnyi (160-360 mg/ml) cukorsavval vagy 0,25-0,5 ekvivalensnyi (80-220 mg/ml) cukorsav és 0,25-0,5 ekvivalensnyi (140-200 mg/ml) dextrán elegyével reagáltatjuk, a reakció során felszabadult ecetsavat előnyösen vízgőzdesztillációval eltávolítjuk, a kívánt 10-200 mg/ml Fe3+-koncentrációt adott esetben vákuumdesztillációval állítjuk be, majd az oldatot sterilizáljuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési módja szerint cukorsavként laktobionsavat, glukonsavat, maltobionsavat használunk. A találmány szerinti eljárással az új típusú oldat előállítását a vasat és a szerves ligandumokat különböző arányban tartalmazó oldatokban megismételve, meghatározható volt azok optimális koncentrációaránya. Egységnyi (1 mól) vas oldatban tartására minimálisan egy negyed egységnyi (0,25 mól) cukorsavra és a dextrántartalmat 12 szénatomos glükopiranóz egységenként számolva egy negyed egységnyi dextránra van szükség. Ilyen arányok mellett előállítható 100 mg Fe/cm3 [1,786 mol/dm3] vastartalmú oldat. A találmány szerint az oldat szerves ligandumtartalma a biológiai hatás és kémiai tulajdonságok lényeges változása nélkül 0,25-0,25 egységről 0,33-0,33 egységre növelhető. Az így előállított oldatból különösen a szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten kevés dextrán válhat ki, ami zavaró hatást nem okoz. Kisebb szerves ligandumkoncentráció viszont zavaró, vastartalmú csapadék kiválásához vezet. A rendszerben az előállítás során visszamaradó acetátkoncentráció - a vashoz koordinált acetátligandumok száma - az acetát-tartalom vízgőzdesztillációval való elválasztását követően potenciometriás titrálással határozható meg. Egységnyi (1 mól) vasra az oldatban 0,13-0,2 egységnyi acetát jut. A fenti módon előállított oldat hatóanyaga tehát olyan elektromosan semleges vas(III) vegyeskomplex, melynek vas központi atomjához négyféle ligandum (cukorsav, dextrán, acetát és hidroxid) koordinálódik. Humán gyógyászati célra általában 50 mg Fe/cm3 vagy ennél kisebb vastartalmú injekcióra van szükség. A találmány szerint az ilyen injekció a fentiekben ismertetett módon vagy analóg módon, de a dextrántartalmat teljes egészében laktobionsavval helyettesítve, történhet. Az utóbbi módon előállított injekciós oldat hatóanyaga olyan elektromo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
