187161. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dikarbonil vegyületek előállítására
1 187 161 2 A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű - ahol a képletben R^ hidrogént vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot, R2 kis szénatomszámú alkilcsoportot, R3 és R5 egymástól függetlenül hidrogén- vagy metoxicsoportot, R4 hidrogént, halogént vagy metoxicsoportot jelent - dikarbonil vegyületek előállítására. Az (I) általános képletű dikarbonil vegyületek kulcs-intermedierek 5H-2,3-benzodiazepin származékok, különösen az l-(3,4-dimetoxifenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin(tofizopam) előállítására. Az említett 5H-2,3-benzodiazepin-vegyület (155 572 sz. magyar szabadalmi leírás) előállításánál diizohomogenol oxidálásával előállított' pentanon-vegyületből indulnak ki (158 091 sz. magyar szabadalmi leírás, J. Org. Chem. 19 1954 p. 1533). Ez - mivel az oxidációs termék szubsztituensei adottak - lehetetlenné teszi a 2,3-benzodiazepin szubsztituenseinek tetszőleges változtatását. így a vegyületet eddig nem követte újabb 2,3-benzodiazepin-származék. Azt találtuk, hogy a (I) általános képletű dikarbonil vegyületekhez jutunk - ahol a képletben R., R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti - ha valamely (II) általános képletű benzil-alkil-ketont - ahol a képletben R, és R2 jelentése a fenti - vízmentes alumíniumklorid jelenlétében a Friedel-Crafts típusú reakcióknál szokásos oldószerekben a megfelelő aromás savkloriddal reagáltatunk és a keletkezett komplexet hidrolizáljuk. A találmány szerint eljárhatunk úgy is, hogy az aromás savkloriddal végzett reakció során átmeneti termékként keletkező (III) általános képletű komplexet, közelebbről benzpirilium-sót - a képletben Rj, R2, Rj, R4 és R5 jelentése a fenti és X egybázisú szervetlen savmaradékot jelent - elkülönítjük, majd vizes alkálihidroxid oldatban történő melegítéssel alakítjuk tovább (I) általános képletű dikarbonil vegyületté. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek az R, szubsztituens hidrogénatom jelentésű vegyületek kivételével újak. Előállításuk az irodalomból ismert módszerek szerint történik, oly módon, hogy aromás aldehidet alkálialkoholát jelenlétében a-halogén-karbonsav-metilészterrel reagáltatunk, s a képződött a-ß-epoxivegyület sósav hatására CC^vesztéssel benzil-alkil-ketonná alakul (802 007 sz. német, 1 450 200 sz. francia szabadalmi leírás), s ezt az a-szénatomon, nátriumhidrid vagy nátriumhidroxid jelenlétében alkilhalogeniddel reagáltatva szubsztituáljuk (Tetrahedron Letters 18 1971, p. 1351). A találmány szerint eljárva az 5H-2,3-benzodiazepinek kulcsintermedierjeként szolgáló dikarbonil vegyületeket könnyen hozzáférhető kiinduló vegyületből állítjuk elő, melyekből jobb hozammal, sokkal tisztább minőségben, tetszőlegesen szubsztituálható 5H-2,3-benzodiazepin származékokat nyerhetünk. A találmány tárgya tehát új eljárás (I) általános képletű dikarbonil vegyületek - ahol a képletben R, hidrogént vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot, R2 kis szénatomszámú alkilcsoportot, R3 és R5 egymástól függetlenül hidrogént vagy metoxicsoportot, R4 hidrogént, halogént vagy metoxicsoportot jelent- előállítására, oly módon, hogy valamely (II) általános képletű benzil-alkil-ketont - ahol a képletben R, és R2 jelentése a fenti - vízmentes alumíniumklorid jelenlétében aromás savkloriddal reagáltatjuk, a keletkezett (III) általános képletű benzpirilium sót - ahol a képletben Rj, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti és X egybázisú szervetlen savmaradékot jelent - magában a reakcióelegyben hidrolizáljuk vagy elkülönítés után vizes alkálihidroxid oldattal kezeljük. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül, hogy igényünket azokra korlátoznánk: 1. példa o-metil-3,4~dimetoxi-benzil~metil-keton előállítása 100 g (0,515 mól) 3,4-dimetoxi-benzil-metilketon, 110 g 50%-os nátriumhidroxid oldat és 2 g tiimetil-benzil-ammóniumhidroxid (Triton B) 40%-os metanolos oldat keverékéhez 78 g (0,55 mól) metiljodidot adunk. Az elegyet 40 °C-ra melegítjük és egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután hűtés közben a reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk, majd 100 ml koncentrált sósavat adagolunk. Az elkülönülő szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, végül 1,2 Hgmm-es vákuumban desztilláljuk. A főpárlat 106-108 °C-on forr. Az anyag állás közben denned, olvadáspontja 37,5-39 °C. Súlya 107 g. Kitermelés 90%. Elemösszetétel: Számított: C: 70,23% H: 30,25% Talált: 6,38% O: 23,39% ch30 C: 69,30% H: 6,80% O: 28,58% ch3o 29,79% 2. példa 2-benzoil-4,5-dimetoxi~benzil-metil-keton előállítása 38,85 g (0,20 mól) 3,4-dimetoxi-benzil-metilketon 400 ml absz. benzollal készült oldatához 28,11 g (0,20 mól) benzoilkloridot adunk. Az elegyet 40 °C-ra melegítjük és részletekben hozzáadunk 29,3 g (0,22 mól) vízmentes alumíniumkloridot. Ezután 3 órán át 50 °C-on keverjük. Lehűtjük 10 °C-ra, és 200 ml metanolt adunk hozzá. Homogén oldatot kapunk, ezt 500 ml jeges vízhez öntjük, majd 300 ml telített dinátrium-hidrogén-foszfát oldatot adunk hozzá. A benzolos fázist elkülönítjük, bepároljuk, és a visszamaradó terméket metanollal kristályosítjuk. Ily módon 41,4 g 2-benzoil-4,5- dimetoxi-benzil-metil-ketont kapunk. Olvadáspont: 123-125 °C. Elemanalízis C18H1804 összegképlet (molekulasúly: 298,342) alapján: számított talált C: 72,47%, 72,61%; H. 6,08%, 6,10%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
