187145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(3,4-dimetoxi-fenil) -2-izopropil-acetonitril előállítására
187 145 2 Találmányunk tárgya az 1 képletü 2-(3,4-dimetoxifenil)-2-izopropiIacetonilril új, gazdaságos előállítása. Az I képletü 2-(3,4-dimetoxifenil)-2-izopropilacetonitril a Verapamil szívterapeutikum szintézise folyamán igen fontos közbenső termék. A Verapamil szintézisére különböző eljárások ismeretesek, ezen eljárások legjelentősebbjeinek közös jellemzője, hogy egyik kiindulási komponens az 1 képletü acetonitril származék (1 154 810 sz., 1 158 083 sz. német szövetségi köztársaság-beli szabadalmi leírások, a 2 263 527 sz., 2 631 222 sz. német szövetségi köztársaság-beli szabadalmi közre - bocsajtási iratok, a 78 92,732 sz., a 73 42,870 sz. és a 75 17.463 sz. japán közrebocsájtási iratok). A/ 1 képletü vegyület szintézisére vonatkozó egyik irodalmi módszer szerint a 11 képletü vegyületet etil-alkoholban frissen készített nátrium-etiláttal reagáltatva nátriumsót képeznek, majd azt acetonnal kondenzáltatok és a képződött u-izopropiliden-3,4-dimetoxi-fenil-acetonitrilt nyomás alatt palládium katalizátor segítségével redukálva nyerik a/. 1 képletü vegyületet. (J. Med. Chem. 1967, 262 és a 3 415 866 sz. amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás). Ez a módszer ipari szintézisre alig jöhet számításba, mert a nyeredék gyenge: 45,4','„ a II képletü vegyületre számolva. Az I képletü vegyület szintézisére vonatkozó másik irodalmi eljárásnak két változata ismeretes. Ezeknél az eljárásoknál a nyeredék megfelelő (több mint 90%), de igen speciális körülményeket igényelnek. E módszerek lényege, hogy a II képletü vegyületböl aprotikus közegben sót képeznek, majd a sót alkilezik a 111 képletü izopropil-bromiddal. A 2 263 527 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsájtási irat szerint a 11 képletü vegyületböl különböző éteres oldószeres közegben, előnyösen 1,2-dimetoxi-etánban jeges hűtés mellett nátrium-amiddal képeznek nátriumsót, majd ezt hűtés mellett szobahőmérsékleten reagáltatják egy éjszakán át 111 képletü vegyületnek 1,2-dimetoxietános oldatával. Az egész eljárásra az érzékeny reakciónál szokásos nagy óvatosság a jellemző. Lényegében nem tér el a fenti módszertől a 78 92,732 sz. japán közrebocsájtási iratban leírt eljárás sem, melynél II képletü vegyület és III képletü vegyület reakcióját magasabb hőmérsékleten (70 °C) valósítják meg. így a folyamat gyorsabban lejátszódik, de ehhez a drága, és az 1,2-dimetoxietánhoz hasonlóan aprotikus dimetil-szulfoxid oldószerre és még a nátrium-amidnál is aktívabb, igen érzékeny nátrium-hidrid sóképző reagensre van szükség. Mindkét eljárás szigorúan aprotikus speciális szerves oldószert és igen aktív, robbanásveszélyes sóképzö reagenst igényel. Ipari szempontból közös hátrányuk egyrészt az, hogy költséges oldószer (1,2-dimetoxi-etán, vagy dimetil-szulfoxid), illetve az ugyancsak költséges és robbanásveszélyes sóképzö reagens (nátrium-amid, vagy nátrium-hidrid) szükséges hozzájuk, másrészt a szuper vízmentességet biztosító technológia igényé l enti eljárások kidolgozása folyamán az aprotikns közeg biztosításával feltételezhetően szerepet játszott az is, hogy mellékreakciókat, elsösoran a nitril csoport esetleges hidrolízisét kívánták elkerülni, mivel ismeretes, hogy protikus cs erősen bázikus közegben különösen melegítés hatására a nitril csoport könnyen hidrolizálható. Meglepő módon azt találtuk, hogy az I képletü vegyület közei elméleti nyeredékkel, nagy tisztaságban, ipari körülmények között is igen egyszerű módon előállítható, ha II képletü vegyület és III képletü vegyület reakcióját protikus közegben alkáli-hidroxiddal és valamely IV általános képletü - mely képletben Ft jelentése azonos, vagy különböző 1 6 szénatomszámú egyenes, vagy elágazó alkil csoport, vagy 1-2 szénatomszámú alkilénláncot tartalmazó fen l-alkil csoport. Q jelentése hidroxid, halogenid, vagy I 2 SOj ion lehet negyedrendű ammonium vegyület katalízisével melegítéssel hajijuk végre. Az I képletü vegyület előállítására vonatkozó irodalmi módszerek ismeretében igen meglepő, hogy a szén -szén kapcsolat ilyen körülmények közölt is teljes mértékben, mellékreakciók fellépése nélkül kialakul. A találmányunk szerinti eljárásnál protikus oldószerként meglepő módon legelőnyösebb a víz alkalmazáa, alkáli-hidroxidként nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid egyaránt előnyösen felhasználható. A IV általános képletü katalizátornak előnyösek a könnyen kezelhető telraalkil-ammónium halogenidek, különösen előnyösnek bizonyult a tetraf utii-ammónium-bromid. Eljárásunknál előnyös, ha a 111 képletü vegyület 1-50% feleslegét alkalmazzuk, ugyanakkor előnyös, ha az alkáli-hidroxid nagy feleslegben van jelen, különösen előnyös, ha 5 l()-sz.eres alkálihidroxid felesleget alkalmazunk a rakcióba vitt II vegyületre számolva. A IV általános képletü katalizátort előnyösen a II képletü vegyületre számítva 0,01 0,1 mól arányban, különösen előnyösen 0,02-0,03 mól arányban alkalmazzuk. A találmányunk szerinti eljárást előnyösen melegítéssel 70-150 °C között, különösen előnyösen 100-125 °C között hajtjuk végre. A találmányunk szerinti eljárásnál, igen előnyös az alkáli-hidroxidos oldószer forralása mellett keverés alkalmazása, de előnyös a reakciót zárt rendszerben nyomás alatt, ugyancsak keverés mellett végrehajtani. Amennyiben eljárásunkat forralással hajtjuk végre, igen előnyös a III képletü izopropilbromidot több részletre elosztva a rendszerbe adagolni. Zárt rendszer alkalmazása esetén az összes reagens egyszeri összemérésével is elvégezhetjük, de ebben az esetben is előnyös, ha az alkalmazott 111 képletü vegyületnek 5-15%-nyi mennyiségét bizonyos idő eltelte után a reakció közepén adagoljuk az elegybe. Az eljárásunk folyamán képződött I képletü vegyület igen tiszta; izolálására elegendő a reakció végrehajtása után valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen aromás szénhidrogénekkel. különösen előnyösen toluollal való extrákéit' majd tíz oldószer ledesztillálása, így a továbbfeldolgozásra közvetlenül felhasználható 1 képletü ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 if)
