187139. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új eburnán származékok előállítására
1 187 139 2 Reszerpin hipotermia megfordítható hatás [B. M. Askow: Life Sei. 21, 725 (1963)]. A kísérletekhez 22-24 g-os hím egereket használtunk. Az egereknek 5 mg/kg dózisban reszerpint adagoltunk intraperitoneálisan, majd 16 óra múlva adagoltuk a vizsgálandó anyagot. Az állatok tracheális hőmérsékletét a reszerpin adás előtt (T0), a reszerpin adás után 16 órával (T16) és az anyag beadása után 5 órán át óránként (Tj 7-T22) EL AB termométerrel (Typ. TE-3) regisztráltuk. A hipotermia megfordítható hatás az 1. példa vegyülete esetén 40%, a 2. példa vegyülete esetén pedig 20% volt. Tetrabenazin katalepszia gátló hatása [J. Delay, P. Deniker: Compt. Rend. Congr. Med. Alanistes Neuroloquistes 19, 497 (1952) Luxemburg], A vizsgálatokhoz 160-180 g-os hím patkányokat használtunk. A vizsgálandó anyagokat a tetrabenazin (30 mg/kg i. p.) adása előtt egy órával adagoltuk. Katalepsziásnak minősítettük azokat az állatokat, amelyek - mellső végtagjaikat 7 cm magas oszlopra téve - bizarr testhelyzetüket 30 másodpercen belül nem korrigálták. Katalepsziát nem mutatott az 1. példa szerinti vegyület adagolása esetén az állatok 40%-a, a 2. példa szerinti vegyület adagolása esetén pedig az állatok 20%-a. A fenti vizsgálatokból következik, hogy az 1. példa szerinti vegyület inkább antidepresszív, a 2. példa vegyülete inkább antikonvulzív hatást mutat. Az I általános képletű hatóanyagokat a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal öszszekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, páldául szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, jup stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószeeket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). 1. példa ( - )-014,15~Dioxo~eburnán (3a, 16a) 2,0 g (6,2mmól) ( + )-14-oxo-15-hidroxiiminoeburnán (3a, 16a)-t 12 ml 15%-os vizes sósav-oldattal vízfürdőn 1-1,5 órán át melegítünk. A lehűlt reakcióelegyet jéghütés közben tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH = 9 értékre lúgosítjuk, és a kivált szerves anyagot háromszor 30 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A visszamaradt olajat 4 ml etanolból kristályosítjuk. így 1,50 g cím szerinti vegyületet állítunk elő-. Kitermelése: 78,5%. Vékonyrétegkromatográfiásan a végtermék Rr értéke nagyobb a kiindulási anyagénál (KG-G, benzol : metanol = 14:3). Olvadáspont: 161-162°C (etenol). [a]D= -38° (c = 0,96, kloroform). Elemanalízis eredmények a ClgH20N2O2 összképlet (mólsúly: 308,38) alapján: számított: C: 74,00%, H: 6,54%, N: 9,08%; talált: C: 74,32%, H: 6,68%, N: 9,29%. IR (KBr): 1735, 1720 cm-1 (CO). MS (m/e, %): 309 (M + 1, 24), 308 (M+, 100), 307 (66), 279 (22), 252 (70). 1H-NMR (CDC13, ő): 8,50-7,25 (4H, m, aromás), 4,39 (1H, s, 3-H), 1,03 (3H, t, J = 7Hz, CH2C H,). ,3C-NMR (CDCI3, 5): 194,2 (CO-15), 153,3 (CO-14), 134,0 (C—13), 130,2 (C-2) 129,7 (C-8), 125,3 (C-10), 125,1 (C-ll), 118,5 (C-9), 116,7 (C—12), 115,2 (C-7), 52,9 (C-3), 52,2 (C-16), 50,7 (0-5), 44,26 (C-19), 27,3 (C-17), 23,2 (C-20), 20,3 (C-18), 16,5 (C-6), 9,1 (C—21). 2. példa (-)-14-Oxo-15a-hidroxi-eburnán (3a, 16a) és hidrogénkloridja \z 1. példában leírtak szerint előállított (-)- 14,15-dioxo-ebumán 4,00g-ját (I3mmól) 40 ml abszolút metanolban melegítéssel oldjuk, majd az oldathoz jéghűtés közben 0 °C-on részletekben 240 mg (6,5 mmól) nátriumbórhidridet adagolunk. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A kiindulási anyag Rfértéke nagyobb a végterméknél (KG-G, diklórmetán : metanol = 20 : 1). A redukció befejezése után a redukálószer feleslegét jeges hűtés közben jégecettel megbontjuk, majd az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 15 ml diklórmetánban oldjuk és 10 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal történt lúgosítás után extrahálunk. Az elválasztott vizes fázist kétszer 10 ml diklórmetánnal ismételten kirázzuk, a szerves fázisokat egyesítjük, szilárd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban desztil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
