187131. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil-5-aroil-pirrol-2-ecetsav-származékok előállítására
1 187 131 2 csoport lényegesen gyorsabban hidrolizál, mint a ketimin-csoport, így lehetőség nyílik ugyanabból a közbenső termékből szükség szerint többféle, közülük néhány eddig ismeretlen (I) általános képletü vegyületnek, például ketimin-savaknak, azok savaddíciós vagy alkálifémekkel, illetőleg alkáliföldfémekkel alkotott sóinak az előállítására;- a ketimin-savakból, vagy a reakciókörülmények alkalmas megválasztásával közvetlenül a ketimin-észtersókból igen jó termeléssel, gyógyászati célokra alkalmas minőségben állíthatók elő az (I) általános képletü keto-savak;- az (1) általános képletü keto-savaknak a (II) általános képletü vegyületekből kiinduló eddig ismert előállítási módszereivel szemben, a találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy a többlépéses reakciósort egy készülékben, az intermedierek elkülönítése és tisztítása nélkül végezve jó termeléssel és a nemzetközi előírásoknak megfelelő minőségben kapjuk a gyógyászatilag hasznos végterméket. A találmány szerinti eljárás mindvégig ugyanazon reakcióelegyben való kivitelezhetősége különösen fontos előny a technika ismert állásához képest, mivel nemcsak a közbenső termékek kinyerési veszteségeit küszöböli ki, hanem az átfutási idő, az oldószer-, készülék- és munkaerőszükséglet lényeges csökkentésével nagymértékben javítja az ipari szempontból oly fontos termelékenységet. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa 1,4-dimetil-5- ( 4-klór-benzimidoil )-lH-pirrol-2-ecetsav-eíilészter-hidrok lórid a) 36,2 g (0,2 mól) l,4-dimetil-lH-pirrol-2-ecetsav-etilésztert és 30,4 g (0,22 mól) 4-klór-benzonitrilt feloldunk 100 ml toluolban, egy óra hosszat száraz sósavgázt vezetünk a reakcióelegybe. Vizes hűtést alkalmazva megakadályozzuk, hogy a sósavelnyeletés elején a reakció-elegy hőmérséklete 30 °C fölé emelkedjen. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékként kapott sárga kristályos terméket éterrel szűrőre visszük és éterrel mossuk. így 54,0 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 76%-a) kapunk, amely bomlás közben 193-194 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C17H20Cl2N2O2 képlet (Ms.: 355,27) alapján; számított; C 57,47%, H 5,67%, N 7,88%, Cl 19,95%; talált: C 57,23%, H 5,46%, N 7,63%, Cl 19,80%. b) 18,1 g (0,1 mól) 1,4 dimetil-lH-pirrol-2-ecetsav-etilésztert és 15,2 g (0,11 mól) 4-klór-benzonitrilt 150 ml diizopropiléterben szuszpendálunk, majd 1 órán át szobahőmérsékleten száraz sósavgázt vezetünk bele. 24 órai állás után csökkentett nyomáson szárazra pároljuk a két folyadék-fázisból álló reakcióelegyet, a félkristályos maradékot aceton/éter oldószerkeverékkel kezeljük, szűrjük és éterrel mossuk. íly módon 21,5 g cím szerinti vegyüld (az elméleti hozam 60,4%-a) kapunk, amely bomlás közben 182-183°C-on olvad. 2. példa 1,4-dimetil-5-( 4-klór-benzimidoil)- 1H-pirrol-2-ecetsav-hidroklorid 3,55 g (0,01 mól) l,4-dimetil-5-(4-klór-benzimidoil)-1 H-pirrol-2-ecetsav-etilészter-hidrokloridot feloldunk 40 ml etanolban, majd 0,84 g (0,021 mól) nátriumhidroxid 40 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 40 °C-on 10 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 40 ml 1:1 arányú sósav-víz elegyben oldjuk és szobahőmérsékleten keverjük. A néhány perc után kivált terméket leszűrjük, kevés jeges vízzel és acetonnal mossuk. Az így kapott nyers reakciótermék feldolgozása kétféle módon történhet: a) A nyers terméket etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor 3,1 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 83%-a) kapunk, amely bomlás közben 256-267 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C17H22C12N203 (+lmól kristályetanol) képlet (Ms.: 373,28) alapján; számított: N 7,30%, Cl 19,00%; talált: N 7,70%, Cl 19,20% bj A nyers terméket vízből kristályosítjuk át, ily módon 2,26 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 69%-a) kapunk, amely bomlás közben 250- 253 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C15H16Cl2N202 képlet (Ms.: 327,21) alapján; számított: N 8,56%, Cl 21,67%; talált: N 8,32%, Cl 21,54%. 3. példa 1,4-dimetil-5-( 4-klór-benzoil) -1 H-pirrol-2-ecetsav-nátriumsó-dihidrát előállítása a, 17,8 g (0,05 mól) l,4-dimetil-5-(4-klórbenzimidoil)-1 H-pirrol-2-ecetsav-etilészter-hidrokloridot mérünk 4,2 g (0,105 mól) nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített oldatába. A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk keverés közben. Hűtés után 50 ml acetont adunk hozzá és egy éjszakán át a hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált terméket szűrjük és kevés jeges vízzel, majd acetonnal mossuk. Ily módon 15,9 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 91%-a) kapunk, amely bomlás közben 305 306°C-on olvad. b) 18,1 g (0,1 mól) l,4-dimetil-lH-pirrol-2-ecetsav-etilésztert és 13,8 g (0,1 mól) 4-klór-benzonitrilt oldunk 50 ml toluolban, majd száraz sósavgázzal telítjük az oldatot. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 9 g (0,225 mól) nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készült oldatát adjuk és keverés közben forraljuk 4 órán át. Éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd szűrjük, kevés jeges vízzel és acetonnal mossuk Ily módon 24,7 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 70,3%-a) kapunk; olvadáspont 305-307 °C (bomlik). c) 3,27 g (0,01 mól) l,4-dimetil-5-(4-klórbenzimidoiI)-lH-pirrol-2-ecetsav-hidrokloridot mérünk 0,84 g (0,021 mól) nátrium-hidroxid 10 ml vízzel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
