187099. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16,17-dioxo-androszt-4-én-17-diketálok előállítására
1 187 095 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett! szteroidok - a képletben Rí és R2 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 P-hidroxi-metilén- vagy ß-acetil-oxi-metitencsoport, és R4 halogénatom. A találmány szerint előállított vegyületek helyi gyulladáscsökkentő hatásúak. A „halogén” kifejezés a leírásban fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomra vonatkozik. . A 4 091 036, 4 094 840, 4 133 811 és 4 146 538 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások a 17-helyzetben két kénatomon keresztül kapcsolódó csoportokkal szubsztituált androszténeket ismertetnek, amelyek közbülső vegyületként alkalmazhatók; a 4 361 559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás gyulladáscsökkentő hatású androsztén-17-ditioketálokat ír le. Az (I) általános képletű szteroidok helyi gyulladáscsökkentő hatásúak, és bőrbetegségek, így bőrgyulladás, pikkelysömör, naptól történt leégés, ekcéma, idegrendszeri zavar következtében kialakuló bőrgyulladás vagy anogenitális bőrviszketés kezelésére és allergia és asztma helyi kezelésénél belélegeztetéses terápiára alkalmazhatók. Bőrbetegségek kezelésére a találmány szerint előállított helyi gyulladáscsökkentő szteroidokat a szokásos gyógyszerészeti hordozókkal, krém, kenőcs, borogatóvíz vagy hasonlók alakjában alkalmazhatjuk. A szteroidokat célszerűen a töltőanyagra vonatkoztatva 0,0 i — 5,0 súly%, előnyösen 0,05 — 2,0 súly % mennyiségben alkalmazzuk. Allergia és asztma helyi kezelésére a találmány szerint előállított helyi gyulladáscsökkentő szteroidok a szokásos módon, például mint atomizált szilárd gyógyszerek használhatók. Az irodalomból példaképpen megemlítjük a 3 948 264 és 4 147 166 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, amelyet szilárd gyógyszerek belélegeztetéses terápiájára alkalmazható készülékeket ismertetnek. Azokat az (I) általános képletű szteroidokat, amelyek képletében R, és R2 azonos jelentésűek, az a) eljárás szerint előállíthatjuk úgy, hogy egy megfelelő (II) általános képletű 16a-hidroxi-androsztént oxidálunk. Az oxidációt előnyösen dimetilszulfoxid és ecetsavanhidrid keverékével végezhetjük. Azokat az (I) általános képletű szteroidokat, amelyek képletében Rx és R2 különböző jelentésűek, a b) eljárás szerint előállíthatjuk úgy, hogy először egy (III) általános képletű 16a-metoxi-17- szimmetrikus-ditioketál-androsztént melegítünk, így egy (IV) általános képletű megfelelő (nem stabil) androsztént kapunk, majd a (IV) általános képletű androsztént közvetlenül (vagyis a (IV) általános képletű szteroid izolálása nélkül) hígított ásványi savval hidrolizáljuk és így egy (V) általános képletű megfelelő androsztént kapunk. Az (V) általános képletű androsztént úgy alakíthatjuk át a kívánt (I) általános képletű termékké, hogy azt egy megfelelő (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, bázis, így n-butíl-Iítium és egy szekunder amin, így diizopropil-amin jelenlétében végezzük. Azokat az (I) általános képletű szteroidokat, amelyek képletében Rx és R2 különböző jelentésűek, alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy először egy (II) általános képletű androsztént persavval, például m-klór-perbenzoesawal, előnyösen szerves oldószerben oxidálunk, így egy megfelelő (VII) általános képletű androsztént kapunk, majd ezt a (VII) általános képletű androsztént dimetilszulfoxiddal és ecetsavanhidriddel reagáltatva a megfelelő (V) általános képletű androsztént állítjuk elő. Az (V) általános képletű androsztént a fent leírt módon, a b) eljárás szerint (I) általános képletű termékké alakíthatjuk. A fentiekben ismertetett reakciók során szükségessé válhat (ha az előállítani kívánt termékben R3 /9-hidroxi-metiléncsoport), hogy a kiindulási és köztitermék szteroidok 1 1/9-hidroxicsoportját megvédjük. A védőcsoport lehet például acilcsoport, így alkanoil-, például acetilcsoport. A 11/9-hidroxicsoport megvédésére és a védőcsoport eltávolítására szolgáló eljárások az irodalomból jól ismertek. A (II) és (III) általános képletű szteroidok előállítását a 4 361 559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A (VI) általános képletű vegyületek az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok [vő. D. J. Smith és munkatársai: Biochemistry, 14, 766 (1975)]. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük. I. példa 9 - Fluor ~ llß - hidroxi - 17,17 - bisz(metil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3,16 - dión A) 1 1/9 - Acetiloxi - 9 - fluor - 17 - metilszulfonil- androszta - 1,4,16 - trién - 3 - on 20 g (51,34 mmól) 11/9 - acetiloxi - 17 - metiltio - 9 - fluor - androszta - 1,4,16 - trién - 3 - ont 350 ml diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 350 ml száraz diklór-metánban 22,8 g (113 mmól) m-klórperoxibenzoesavat (85,6 %-os) adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 40 percig keverjük. Ezután az oldatot telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 21,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja bomlás közben 273-275 °C. B) 11/9 - Acetiloxi - 9 - fluor - 16a - hidroxi - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - dión 21 g 11/9 - acetiloxi - 9 - fluor - 17 - metilszulfonil - androszta - í,4,16 - trién - 3 - ont és 65 ml 10 térfogat %-os hangyasavat 1,7 liter reagensminőségű acetonban feloldunk, és az oldatot sós jégfürdőben - 10 °C-ra lehűtjük. Az oldatban — 10 °C-on 20 perc alatt 650 ml reagensminőségü acetonban oldott 19 g kálium-permanganátot adunk. A reakcióelegyet körülbelül —10 °C-on 45 percig keverjük, a reakciót 300 ml 5 %-os nátrium-hidrogénszulfit és 300 ml aceton hozzáadásával leállítjuk és fokozatosan szobahőmérsékletűre melegítjük. 5 10 15 20 25 30 35 43 45 50 55 30 65 2
