187099. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16,17-dioxo-androszt-4-én-17-diketálok előállítására
1 187 099 2 A reakciókeverékhez hyflot adunk és hyfio-szűrőrétegen megszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így szuszpenziót kapunk, ezt kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így habot kapunk. Ezt a habot kloroform-hexán (7 : 3) keverékében feloldjuk és 100 g kovasavat tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást egymás után kloroform-hexán (7 : 3 és 9 : 1) keverékekkel, kloroformmal, kloroform-etilacetát (4 : 1) és kloroform-metanol (9 : 1) keverékekkel végezve, így 9,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 241-243 °C, valamint 4,0 g 16jí?-hidroxi-izomert, amelynek olvadáspontja bomlás közben 229-231 X. C) 11/?- Acetiloxi • 9 - fluor -16a - hidroxi -17,17 - bisz(metil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3 - on 9,5 g (25,2 mmól) \ \ß - acetiloxi - 9 - fluor - 16a - hidroxi - androszta - 1,4 - dién - 3,17 - dión 100 ml jégecettel és 50 ml száraz diklór-metánnal készített oldatát jégfürdőben lehűtjük, és az oldathoz 100 ml 2 mólos, száraz diklór-metános metilmerkaptán-oldatot, majd 8 ml bór-trifluorid-éterátot adunk. Az oldatot nitrogénatmoszférában 0 X- on 45 percig keverjük, majd hideg vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 13 g habot kapunk. Ezt a habot 400 ml acetonnal, 25 ml vízzel és 13 ml jódmetánnal keverjük és 75 percig visszafolyatással melegítjük. Ezután az oldószert 30-35°C-on vákuumban lepároljuk, így szuszpenziót kapunk, amit nem melegítünk 30 — 35 °C fölé. A szuszpenziót kloroformmal hígítjuk, 10 %-os nátrium-tioszulfát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így habot kapunk. Ezt a habot kloroform-hexán (3 : 2) keverékében feloldjuk és 100 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást egymásután kloroform-hexán (3 : 2 és 7 : 3) keverékekkel, kloroformmal és kloroform-etilacetát (9 : 1) keverékével végezve, így 6,3 g kissé szennyezett cím szerint vegyületet kapunk. Ezt etilacetáthexán keverékéből kristályosítva 6,0 g terméket kapunk, olvadáspontja 218-220 X. D) 11a - Acetiloxi - 9 - fluor - 17,17 - bisz(metil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3,16 - dión 3,0 g (6,6 mmól) 1 Iß - acetiloxi - 9 - fluor - 16a - hidroxi - 17,17 - bisz(metil - tio) - androszta - 1,4- dién - 3 - on 30 ml száraz dimetil-szulfoxiddal, 20 ml ecetsavanhidriddel és 10 ml jégecettel készített oldatát nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, éjszakán át keverjük. Az így kapott oldatot hideg vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 2,9 g szilárd terméket kapunk, olvadáspontja 225-227 °C. E) 9 - Fluor - 11/7 - hidroxi - 17,17 - bisz(metil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3,16 - dión 1,7 g (3,76 mmól) 1 \ß - acetiloxi - 9 - fluor -17,17 - bisz(meti! - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3,16 -diont 70 ml metanol, 50 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz keverékében feloldunk, és az oldathoz addig csepegtetünk 10 %-os kálium-karbonát-oldatot, amíg annak pH-értéke körülbelül 10 lesz. Az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 2 órán át keverjük, majd a reakciót kis feleslegben alkalmazott tömény ecetsavval leállítjuk. Az oldószert vákuumban elpároljuk, így szuszpenziót kapunk, amit vízzel hígítunk és diklór-metánnal extrahálunk. A diklór-metános oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a vegyületet aceton-hexán keverékéből átkristályosítva 720 mg analitikai tisztaságú terméket kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 293-294 °C. 2. példa 17a - Etiltio - 9 - fluor - 1 Iß - hidroxi - 17 - met il tio - androszta - 1,4 - dién - 3,16 - dión A) \ \ß- Acetiloxi - 9 - fluor - 16a - hidroxi - 17a- metilszulfinil - 17 - metiltio - androszta -1,4 - dién- 3 - on 2,5 g (5,62 mmól) 1 \ß - acetiloxi - 9 - fluor - 16a - hidroxi - 17,17 - bisz(metil - tio) - androszta - 1,4- dién - 3 - ont (lásd 1. C) példa) 100 ml diklórrm-tán és 20 ml metanol keverékében feloldunk, és a hideg oldathoz - 78 °C-on (aceton-szárazjég fürdőben) 3 perc alatt hozzáadjuk 1,4 g (5,6 mmól) m-klór-peroxi-benzoesav (85 %-os) 20 ml diklórmetánnal készített oldatát. Az így kapott oldatot 1,5 óra alatt, fokozatosan 0 °C-ra melegítjük, hideg vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és 30°C-on vákuumban bepároljuk, így 2,54 g cím szerinti vegyületet kapunk. (Ez a vegyület nem nagyon stabil ha állni hagyjuk, ezért elkészítése után azonnal fel kell használni.) B) 1 Iß - Acetiloxi - 9 - fluor - 17 - (metil - tio) - androszta - 1,4 - dién - 3,16 - dión 50 mg 1 Iß - acetiloxi - 9 - fluor - 16a - hidroxi - 17a - metilszulfinil - 17 - metiltio - androszta - 1,4 - dién - 3 - ont 3,0 ml száraz dimetilszulfoxid, 2 ml ecetsavanhidrid és 1 ml ecetsav keverékében feloldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 4,0 órán át keverjük. Ezután a keveréket hideg vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egy esítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-hexán keverékéből kristályosítjuk, így 36 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 235 - 237 °C. C) Etil-etántioszulfonát Visszafolyató hűtővel és 100 ml-es csepegtető tölcsérrel felszerelt 500 ml-es háromnyakú lombikban 36,68 g (0,3 mól) etil-diszulfidot 90 ml jégecetber feloldunk. A lombikot először erélyes keverés közben 0 °C-ra lehűtjük, majd a hőmérsékletet 10 X alatt tartva, a csepegtető tölcséren át lassan 68,1 g 30 %-os hidrogén-peroxidot adunk az oldathoz. Kezdetben a reakciókeverék két fázis alakjá-5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
